劉德凱 曾維忠 吳雙華 曾一千 曾璟 彭蘇娜

株洲市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（湖南株洲412007）

感染性休克是一種由感染引起的全身性炎癥反應(yīng)伴有器官功能不全、組織灌注不良的臨床綜合征，是當(dāng)前臨床上最具威脅性的并發(fā)癥。感染性休克病程過程中能刺激患者的交感神經(jīng)，使神經(jīng)興奮，加重了患者器官的損害，對于重癥監(jiān)護(hù)病房患者在治療過程中采取鎮(zhèn)靜治療是很必要的。然而感染性休克患者常常伴有血流動力學(xué)不穩(wěn)定，以前常用藥物如丙泊酚、咪達(dá)唑侖等經(jīng)常會出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)，在臨床上的應(yīng)用存在一定程度的限制，尋求一種具備起效快、半衰期短、無蓄積、對呼吸循環(huán)抑制小、代謝方式不依賴肝腎功能、停藥后能迅速恢復(fù)等特點的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物是急需解決的問題。右美托咪定作為高選擇性α2受體激動劑，作用于大腦藍(lán)斑核α2受體［1］，參與抗傷害性感受、鎮(zhèn)靜、抗交感活性等機制，我科應(yīng)用右美托咪定于感染性休克患者，并實施早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜治療取得一定的療效。早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜治療（early goal?directed sedation，EGDS）是指在患者入住ICU后的12 h內(nèi)盡早為患者實施鎮(zhèn)靜治療，鎮(zhèn)靜目標(biāo)為RASS評分-2～+1分。為探究右美托咪定對感染性休克患者早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜治療方案實施的安全性和有效性，本課題組進(jìn)行了本研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組標(biāo)準(zhǔn)：符合2012年國際感染性休克指南制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，機械通氣超過24 h，患者在氣管插管12 h內(nèi)或在ICU外插管入住ICU 12 h以內(nèi)開始（早期干預(yù)）給予鎮(zhèn)靜藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)為：對咪達(dá)唑侖或右美托咪定過敏者；孕婦；心力衰竭（Ⅲ或Ⅳ級）；腎衰竭（AKI：3級）；肝功能衰竭（Child?Pugh：C級）；以及已知或懷疑腦死亡者；精神類疾病需要持續(xù)的神經(jīng)阻滯藥物治療的；急性病生理學(xué)和長期健康評價（APACHEII）評分＜18分。鎮(zhèn)靜藥物治療前存在嚴(yán)重的心動過緩或低血壓者。

2015年8月至2016年12月我科接收并治療的感染性休克患者共106例，按上述排除標(biāo)準(zhǔn)排除后共計70例納入試驗（其中包括肺部感染34例，腹腔感染20例，泌尿系感染16例）。經(jīng)患者或家屬簽署知情同意書后，根據(jù)鎮(zhèn)靜方案的不同，按隨機數(shù)字表將患者分為咪達(dá)唑侖組（對照組32例）與右美托咪定組（研究組38例），對照組男20例，女12例，平均（56±5.6）歲，研究組男22例，女16例，平均（59±5.1）歲。入選研究者與對照組患者年齡、性別、APACHEⅡ評分等一般情況比較均無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 研究方法 早期目標(biāo)鎮(zhèn)靜方案（研究組）：必須在氣管插管12 h內(nèi)或在重癥監(jiān)護(hù)病房外插管的患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房12 h以內(nèi)開始（早期干預(yù)），主要鎮(zhèn)靜藥物為右美托咪定［2］，先予丙泊酚0.5～1 mg/kg靜推，然后以右美托咪定0.2～0.7 μg/（kg·h）維持，如果需要可補充最低有效劑量的丙泊酚，以達(dá)到理想的淺鎮(zhèn)靜水平（RASS評分-2～1分），盡量避免使用可樂定、苯二氮類藥物。

標(biāo)準(zhǔn)方案（對照組）：使用咪達(dá)唑侖藥物鎮(zhèn)靜，起始負(fù)荷量0.1 mg/kg，然后以0.02～0.1 mg/（kg·h）靜脈泵入，管床護(hù)士負(fù)責(zé)調(diào)整劑量，包括必要時予以停藥，以達(dá)到默認(rèn)的輕度鎮(zhèn)靜或臨床醫(yī)師指定的或認(rèn)為合適的鎮(zhèn)靜水平，盡量不要使用可樂定。兩種方案均給予足夠鎮(zhèn)痛，予以鹽酸瑞芬太尼0.5 μg/（kg·min）靜脈泵入維持。

觀察指標(biāo)和方法：自患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房或開始按兩種鎮(zhèn)靜方案治療，每半小時記錄患者的心率、血壓、呼吸頻率、血氧飽和度等指標(biāo)結(jié)果。每1小時進(jìn)行一次RASS評分，判斷患者鎮(zhèn)靜效果，4 h后改為毎4小時進(jìn)行1次RASS評分。記錄兩組患者鎮(zhèn)靜程度、鎮(zhèn)靜起效時間、停藥后蘇醒時間、機械通氣時間，以及鎮(zhèn)靜過程中心率、血壓、呼吸、血氧飽和度以及血管活性藥物劑量變化。

研究終點：患者死亡或轉(zhuǎn)出重癥監(jiān)護(hù)病房；患者成功脫離機械通氣；在試驗過程中應(yīng)用血管活性藥物“去甲腎上腺素”靜脈泵入劑量大于1 μg/（kg·min）時發(fā)生以上任何一項試驗終止。

本試驗得到了株洲市中心醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)試驗倫理委員會批準(zhǔn)，并取得了受試研究對象家屬的知情同意。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 試驗研究中獲得的數(shù)據(jù)均通過專業(yè)的統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，統(tǒng)計數(shù)據(jù)處理軟件的版本為SPSS 19.0，且通過統(tǒng)計學(xué)軟件處理后的資料通過t值和χ2值進(jìn)行檢驗，分別對應(yīng)組間數(shù)據(jù)資料和計數(shù)資料，試驗中以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組感染性休克患者分別通過常規(guī)鎮(zhèn)靜以及右美托咪定早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜的效果分析 見表1。

表1 兩組感染性休克患者不同鎮(zhèn)靜治療的RASS評分對照Tab.1 RASS sedation score analysis of two groups patents with spetic shock±s

表1 兩組感染性休克患者不同鎮(zhèn)靜治療的RASS評分對照Tab.1 RASS sedation score analysis of two groups patents with spetic shock±s

注：研究組在鎮(zhèn)靜治療后RASS評分均在-2～1分范圍內(nèi)，對照組鎮(zhèn)靜相對過深，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）

組名對照組研究組t值P值例數(shù)32 38鎮(zhèn)靜前4.4±0.3 4.2±0.5 1.847 0.110鎮(zhèn)靜治療后-2.8±0.5-0.3±0.1 12.673 0.040

2.2 兩組患者通過鎮(zhèn)靜治療后對照組與研究組患者的臨床效果分析 見表2。

2.3 兩組患者通過鎮(zhèn)靜治療后對照組與研究組治療前與治療后生命體征變化 見表3。

3 討論

右美托咪定是高選擇性α2受體激動劑，由于其α2受體激動劑的高選擇性，其結(jié)合α2受體的能力超過α1受體1 600倍，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、抑制交感活性等作用，同時通過激活脊髓的α2腎上腺素受體，可發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，是目前唯一兼具良好鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛的藥物，對心、肺等多個器官功能具有一定保護(hù)作用，目前已越來越多地應(yīng)用于重癥監(jiān)護(hù)病房患者的鎮(zhèn)靜［3-4］。淺鎮(zhèn)靜即能使患者在鎮(zhèn)靜期間保持一定的可喚醒能力。2013年美國重癥醫(yī)學(xué)會頒布成人重癥監(jiān)護(hù)病房患者疼痛、躁動、譫妄治療指南［5］，其中最重要觀點就是：早期達(dá)到淺鎮(zhèn)靜水平可使重癥監(jiān)護(hù)病房患者臨床獲益。2013年由馬來西亞11家重癥監(jiān)護(hù)病房參加的多中心前瞻性縱向隊列研究［6］及 SHEHABI等［7］的研究，發(fā)現(xiàn)盡早達(dá)到淺鎮(zhèn)靜可以改善機械通氣患者的預(yù)后。本研究采用早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜方案，即必須在氣管插管12 h內(nèi)或在重癥監(jiān)護(hù)病房外插管的患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房12 h以內(nèi)開始（早期予以鎮(zhèn)靜措施），主要鎮(zhèn)靜藥物為右美托咪定，先予丙泊酚0.5～1 mg/kg靜推，然后以右美托咪定0.2～0.7 μg/（kg·h）維持，達(dá)到理想的淺鎮(zhèn)靜水平（RASS評分-2～1分）。通過比較應(yīng)用右美托咪定治療前后RASS評分可以看出研究組RASS評分均在-2～1分之間（表1），均屬于淺鎮(zhèn)靜范圍，而對照組鎮(zhèn)靜程度相對過深，蘇醒時間長等情況，從上述研究可以看出在達(dá)到早期淺鎮(zhèn)靜方面，右美托咪定更加有效。

表2 兩組患者通過鎮(zhèn)靜治療的效果對照Tab.2 Curative effect analysis of two groups patents with spetic shock ±s

表2 兩組患者通過鎮(zhèn)靜治療的效果對照Tab.2 Curative effect analysis of two groups patents with spetic shock ±s

注：研究組起效時間長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但機械通氣時間短于對照組，且停藥后蘇醒時間較對照組明顯縮短，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）

組名對照組研究組t值P值例數(shù)32 38鎮(zhèn)靜程度淺鎮(zhèn)靜淺鎮(zhèn)靜起效時間（h）0.3±0.1 0.5±0.2 2.274 0.035蘇醒時間（h）28±2.2 10±1.6 15.837 0.032機械通氣時間（h）91.6±12.2 68.5±10.9 7.603 0.041

表3 兩組患者治療前后生命體征變化量情況Tab.3 Vital signs change analysis of two groups patents with spetic shock ±s

注：兩組對患者心率、平均動脈壓、去甲腎上腺素變化量、心動過緩發(fā)生率均有一定的影響，但兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但研究組的呼吸抑制的影響小于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）

心動過緩（心率＜60次/min,例）組名對照組例數(shù)32 32研究組38 38 022044變化量比較時間治療前治療后變化量治療前治療后變化量P值心率（次/min）112±10 102±6 10±1 115±12 100±4 15±2 0.062呼吸（次/min）28±3 15±2 13±2 27±3 20±2 7±1 0.035平均動脈壓（mmHg）65±5 60±4 5±1 67±5 64±2 3±1 0.0680.082去甲腎上腺素變化量［μg/（kg·min）］0.5±0.1 0.7±0.1 0.2±0.05 0.5±0.1 0.6±0.1 0.1±0.05 0.071

右美托咪定與擬GABA藥物有不同的作用位點，產(chǎn)生自然的非動眼睡眠，患者的喚醒系統(tǒng)仍然存在，從而降低蘇醒延遲、機械通氣拔管時間延遲的發(fā)生率，即使大劑量也不抑制呼吸。姚莉等［8］研究認(rèn)為右美托咪定產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用是通過激活α2腎上腺素能受體，抑制突觸后膜的興奮性，且藥物代謝速度較快，故無明顯蓄積作用有關(guān)。本研究應(yīng)用右美托咪定在感染性休克患者早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜治療過程中觀察患者的蘇醒時間、機械通氣時間均比對照組時間短，血管活性藥物應(yīng)用劑量及其對生命體征的變化亦比對照組影響小，試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)（表2、3）右美托咪定具有拔管時間短、可喚醒、對呼吸循環(huán)影響小等特定優(yōu)勢，認(rèn)為右美托咪定作為主要的鎮(zhèn)靜藥物是早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜的關(guān)鍵因素之一。右美托咪定應(yīng)用于感染性休克患者具有可行性、安全性，可盡早給藥。

從表3可以看出在治療前后兩組對患者血壓和心率均有一定的影響，但兩組心率、平均動脈壓、去甲腎上腺素變化量、心動過緩的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），均在安全范圍內(nèi)，但研究組與對照組比較血壓和血管活性藥物變化量相對較小，咪達(dá)唑侖引起血壓下降的主要機制為與降低交感張力，減少兒茶酚胺釋放有關(guān)，其對血流動力學(xué)的影響隨劑量增加，而右美托咪定則通過激動作用于腦干藍(lán)斑核的神經(jīng)元突觸前膜α2受體，抑制了去甲腎上腺素的釋放，并終止了疼痛信號的傳導(dǎo)，通過激動突觸后膜受體，與脊髓后角內(nèi)感覺神經(jīng)的α2受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛抑制疼痛感覺的程度及其傳導(dǎo)作用時可導(dǎo)致鎮(zhèn)靜及焦慮的緩解，且其后由于α2受體對兒茶酚胺結(jié)合反應(yīng)性下降而可能導(dǎo)致血壓一過性的降低，但筆者認(rèn)為右美托咪定在激動腦干藍(lán)斑核的α2受體時同時可激動外周α2受體，導(dǎo)致外周血管收縮使血壓升高，抵消了右美托咪定對血壓下降的影響，隨著機體對兒茶酚胺結(jié)合反應(yīng)性的適應(yīng)，血壓會恢復(fù)為正常，延長靜脈輸注時間及維持一定劑量連續(xù)輸注可減少上述情況的發(fā)生。PANDHARIPANDE和MOHAMMED分別在2010年和2016年進(jìn)行了大規(guī)模的臨床研究發(fā)現(xiàn)：對于感染性休克患者應(yīng)用右美托咪定可以增加患者對外源性血管活性藥物的敏感性，縮短使用劑量和時間，并可以抑制感染性休克患者交感神經(jīng)過度興奮，降低譫妄的發(fā)生率［9-10］，但是筆者在應(yīng)用過程中還需密切監(jiān)測患者血壓、心率的情況，如果出現(xiàn)應(yīng)用過程中血壓＜90/60 mmHg，心率＜50次/min的情況下需要及時干預(yù)，當(dāng)對有心臟傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重的心功能不全、血容量過低、糖尿病、慢性高血壓以及老年患者中應(yīng)該小心謹(jǐn)慎，嚴(yán)密監(jiān)測。

右美托咪定可以作為感染性休克患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的常用藥物，其鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果好，血流動力性更加穩(wěn)定，值得推廣，近年來右美托咪定抗炎作用也逐漸被發(fā)覺［11］，許多報道［12-14］表明其能夠抑制炎性因子的產(chǎn)生，包括腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-β、白細(xì)胞介素-6，并對膿毒癥導(dǎo)致的多器官損傷具有保護(hù)作用，但是關(guān)于右美托咪定作用機制尚存在較多的爭議，還有待于更多大樣本隨機多中心的進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

［1］蘇玉池，李罡.右美托咪定應(yīng)用臨床研究進(jìn)展［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2014，15（9）：130?133.

［2］趙津津，吳敬彰.右美托咪定行使肺保護(hù)作用的分子機制［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2017，33（17）：2834?2835.

［3］KOCA U，OLGUNER C G，ERGüR B U，et al.The effects of dexmedetomidine on secondary acute lung and kidney injuries in the rat model of intra?abdominal sepsis［J］.Scientific World Journal，2013，2013（4）：29268?29277.

［4］WU Y，LIU Y，HUANG H，et al.Dexmedetomidine inhibits in?flammatory Reaction in lung tissues of septic rats by suppress?ing TLR4/NF?κB pathway［J］.Mediators Inflamm，2013，2013（1）：56215?56224.

［5］BARR J，F(xiàn)RASER G L，PUNTILLO K，et al.Clinical practice guidelines for the management of pain，agitation，and delirium in adult patients in the intensive care unit［J］.Crit Care Med，2013，41（1）：263-306.

［6］SHEHABI Y，CHAN L，KADIMAN S，et al.Sedation depth and long?term mortality in mechanically ventilated critically ill adults：a prospective longitudinal multicentre cohort study［J］.Intensive Care Med，2013，39（5）：910?918.

［7］SHEHABI Y，BELLOMO R，READE M C，et al.Early goal?directed sedation versus standard sedation in mechanically ven?tilated critically ill patients：a pilot study［J］.Crit Care Med，2013，41（8）：1983?1991.

［8］姚莉，周小妹，趙晶晶.右美托咪啶在重癥監(jiān)護(hù)病房應(yīng)用的研究［J］.中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2010，22（10）：632?634．

［9］PANDHARIPANDE P P，SANDERS R S，et al.Effects of dex?medetomidine versus lorazepam on outcome in patients with sep?sis an a priori?designed analysis of the MENDS randomized con?troaled trial［J］.Crit Care，2010，14（2）：R 38.

［10］MOHAMMAD M Z，MAHSA K F，MARYAM S F，et al.Sur?vival benefits of dexmedetomidine used for sedating septic pa?tients in intensive care setting：a systematic review［J］.Crit Care，2016，32（5）：93?100.

［11］鄭曉玲，胡宏東，張歡歡，等.術(shù)前肌肉注射右美托咪定鎮(zhèn)靜效應(yīng)及其對氯胺酮麻醉誘導(dǎo)插管期血流動力學(xué)的影響［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2012，11：1667?1669.

［12］CAN M，GUL S，BEKTAS S，et al.Effects of dexmedetomi?dine or methylprednisolone on inflammatory responses in spinal cord injury［J］.Acta Anaesthesiol Stand，2009，53（81）：1068?1072.

［13］HOFER S，STEPPAN J，WAGNER T，et al.Central sympatho?lytics prolong survival in experimental sepsis［J］.Crit Care，2009，13（I）：R11.

［14］XU L，BAO H，SI Y，et al.Effects of dexmedetomidine on early and late cytokines during polymicrobial sepsis in mice［J］.Inflamm Res，2013，62（5）：507?514.