張金鳳 李 光 蘇 果 陳 飛

急性腦梗死發(fā)病急、病情重，在溶栓時(shí)間窗內(nèi)臨床上常常通過溶栓藥物治療，使缺血區(qū)血循環(huán)得到及時(shí)恢復(fù)，而實(shí)際上多數(shù)患者入院時(shí)往往已經(jīng)錯(cuò)過溶栓時(shí)間窗，而臨床上采取溶栓時(shí)間窗外應(yīng)用阿替普酶仍然存在一定的療效[1]。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，可利用功能磁共振成像(fMRI)觀察任務(wù)誘發(fā)的腦激活變化，評(píng)價(jià)溶栓治療效果。目前，fMRI正成為研究腦梗死患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)機(jī)制的重要手段。本研究針對(duì)溶栓時(shí)間窗外急性腦梗死應(yīng)用阿替普酶治療，并采用血氧水平依賴功能磁共振成像(blood oxygen level depended-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)進(jìn)行評(píng)價(jià)，現(xiàn)論述如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年5月至2017年5月駐馬店市第二中醫(yī)院收治的100例溶栓時(shí)間窗外(4.5～6小時(shí))急性腦梗死患者為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組及對(duì)照組；觀察組50例，男性患者21例，女性患者29例；年齡42～70歲，平均年齡48.41±6.92歲；發(fā)病時(shí)間30.72±4.17小時(shí)；對(duì)照組50例，男性患者20例，女性患者30例；年齡41～70歲，平均年齡49.01±7.16歲；發(fā)病時(shí)間30.55±8.19小時(shí)；兩組患者在年齡、性別、發(fā)病時(shí)間等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》標(biāo)準(zhǔn)[2]：年齡在40～75歲，經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)存在梗死灶，有明顯低密度改變，排除顱內(nèi)出血，患肢肌力在3級(jí)以下，有明顯神經(jīng)功能缺損。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病4.5～8小時(shí)以內(nèi)，經(jīng)MRI檢查存在缺血半暗帶；近期內(nèi)無出血性疾病，無阿替普酶禁忌癥；②首次發(fā)病，NIHSS評(píng)分4～22分；③經(jīng)倫理委員會(huì)審查通過，患者或家屬簽署知情同意書并簽字。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①短暫性腦缺血發(fā)作或腦出血患者，近期患出血性疾病或有出血性傾向者；②NIHSS評(píng)分≤3或≥23分；③嚴(yán)重的心、肝、肺、腎、造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)病；④嚴(yán)重精神和心理障礙不配合治療者。

1.5 治療方法 對(duì)照組據(jù)情況選用抗凝、抗血小板、調(diào)節(jié)血脂、調(diào)控血壓及調(diào)節(jié)血糖等常規(guī)療法。觀察組在常規(guī)療法基礎(chǔ)上采用阿替普酶治療。阿替普酶(由德國(guó)Boehringer Ingelheim公司生產(chǎn)，規(guī)格20mg/支)，0.6mg/kg，靜脈滴注，其中10%在最初1分鐘內(nèi)靜脈推注，余量在1小時(shí)內(nèi)持續(xù)靜脈泵入。兩組均連續(xù)治療14天，于治療第1天和第14天進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.6 觀察指標(biāo) ①BOLD-fMRI檢查：MRI采用GE HDx 3.0T超導(dǎo)性磁共振掃描儀，頭部八通道相控陣線圈。高分辨腦結(jié)構(gòu)成像掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間7.8ms，回波時(shí)間3ms，矩陣256×256，視野256×256mm，層厚1mm，層間距0mm，層數(shù)176，fMRI掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)問/回波時(shí)間為2000/30ms，矩陣64×64，視野25.6×25.6cm，層厚3mm，層間距1mm，層數(shù)38，分別在入組時(shí)和治療14天后進(jìn)行fMRI掃描，應(yīng)用SPM神經(jīng)系統(tǒng)圖像處理軟件(SPM2版本)對(duì)fMRI圖像進(jìn)行后處理，獲得各腦區(qū)的激活圖像，選取患肢對(duì)側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)(sensorimotor codex，SMC)及小腦進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，分別比較治療前后SMC和小腦的激活頻率和激活體積的變化，激活體積直接引用SPM分析結(jié)果，激活體積單位為k，lk=10voxels，lvoxel=2×2×2mm[3]。②炎性因子水平測(cè)定：采用ELISA法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等炎性因子水平。③測(cè)定血漿Hcy，VWF，GMP-140等血栓相關(guān)因子水平：清晨采集空腹靜脈血5ml，其中4ml加入肝素鋰抗凝管，混勻，3000轉(zhuǎn)離心10分鐘分離血漿并測(cè)定[4]。④Fugl-Meyer量表(FM評(píng)分)是腦梗死患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的主要評(píng)價(jià)量表，能夠詳細(xì)、定量的對(duì)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)進(jìn)行評(píng)定，分?jǐn)?shù)越高說明恢復(fù)的越好，上肢評(píng)分滿分為66分。⑤神經(jīng)功能恢復(fù)情況評(píng)定：采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)估患者治療前后神經(jīng)功能[5]。

2.結(jié)果

2.1 治療前后患者腦功能區(qū)激活頻率比較 治療前，觀察組和對(duì)照組的SMC的激活頻率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組患者SMC的激活頻率明顯增加(P<0.05)，而對(duì)照組患者SMC激活頻率與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 治療前后患者腦功能區(qū)激活體積和激活體積之差比較 治療前，觀察組和對(duì)照組的SMC的激活體積比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組患者SMC的激活體積明顯增加(P<0.05)，而對(duì)照組患者SMC的激活體積與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1，圖1。

表1 兩組患者腦功能區(qū)激活頻率和激活體積的比較±s，n=50)

注：與治療前比較，*P<0.05，與對(duì)照組比較，▲P<0.05。

2.3 兩組患者治療前后炎性因子指標(biāo)比較 治療前，觀察組和對(duì)照組的TNF-α，IL-6和hs-CRP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者治療后的TNF-α，IL-6和hs-CRP均明顯降低(P<0.05)，且觀察組的降低幅度大于對(duì)照組(P<0.05)，具體見表2。

組別例數(shù)時(shí)間TNF-α(pg/ml)IL-6(pg/ml)hs-CRP(Mg/L)觀察組50治療前16.53±2.6478.52±6.6326.97±5.61治療后10.29±2.48*▲32.28±6.49*▲13.11±4.35*▲對(duì)照組50治療前16.47±3.2478.47±7.2426.12±6.92治療后13.27±2.75*48.26±7.73*18.18±5.53*

注：與治療前比較，*P<0.05，與對(duì)照組比較，▲P<0.05。

2.4 兩組患者治療前后Hcy，VWF和GMP-140等血栓相關(guān)因子水平比較 治療前，觀察組和對(duì)照組的Hcy，VWF和GMP-140水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者治療后的Hcy，VWF和GMP-140水平均明顯降低(P<0.05)，且觀察組的降低幅度大于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血栓相關(guān)因子(Hcy、VWF和GMP-140)的比較±s)

注：與治療前比較，*P<0.05，與對(duì)照組比較，▲P<0.05。

2.5 治療前后患者FM評(píng)分和NIHSS評(píng)分對(duì)比研究 治療前，觀察組和對(duì)照組患者FM評(píng)分和NIHSS評(píng)分比較差異不明顯(P>0.05)；治療后，兩組患者NIHSS評(píng)分均明顯降低(P<0.05)；觀察組NIHSS評(píng)分的改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組FM評(píng)分較治療前明顯升高(P<0.05)，而對(duì)照組FM評(píng)分較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 治療前后患者FM評(píng)分和NIHSS評(píng)分對(duì)比研究(分，n=50)

注：與治療前比較，*P<0.05，與對(duì)照組比較，▲P<0.05。

3.討論

急性腦梗死采用溶栓藥物是主要的治療方法。但由于醫(yī)療條件的限制，多數(shù)患者就診時(shí)往往超過了溶栓時(shí)間窗[6]。但研究發(fā)現(xiàn)，溶栓時(shí)間因人而異，溶栓時(shí)間窗的確定取決于治療時(shí)間和腦組織缺血半暗帶、側(cè)支循環(huán)形成等因素[7]，而急性腦梗死超出6小時(shí)的溶栓治療時(shí)間窗應(yīng)用小劑量尿激酶溶栓仍然具有明顯療效[8]。阿替普酶通過與血栓纖維蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，能夠激活血栓部位的纖溶酶原，溶解纖維蛋白[9]。

近年研究表明，Hcy水平的代謝異常能夠直接損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，進(jìn)而導(dǎo)致膽固醇以及脂蛋白沉積在血管壁，滅活血管舒張因子NO，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和血栓的形成[10]。血清TNF-α，IL-6和hs-CRP是介導(dǎo)血栓形成的常見炎癥因子，TNF-α，IL-6和hs-CRP可激活凝血系統(tǒng)，引起凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致血栓形成[11]。研究表明，血漿VWF水平與血管內(nèi)皮細(xì)胞受損密切相關(guān)，同時(shí)血漿VWF水平和血小板黏附性高低呈正相關(guān)；血漿GMP-140是血栓前狀態(tài)和血栓形成的標(biāo)志物，VWF和GMP-140均在凝血反應(yīng)中起重要作用，兩者水平越高則患者發(fā)生深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)越大[12]。

血氧水平依賴功能磁共振成像(BOLD-fMRI)是利用腦活動(dòng)區(qū)域局部血液中氧合血紅蛋白與去氧血紅蛋白比例的變化所引起的局部組織T2改變，從而在T2加權(quán)像上可以反映出腦組織局部活動(dòng)功能的一種MR成像技術(shù)，可用來研究大腦的皮層活動(dòng)。BOLD-fMRI已逐漸成為研究活體腦功能生理、病理活動(dòng)的一種重要手段，是腦卒中患者治療、康復(fù)和預(yù)后評(píng)價(jià)的新方法。

本研究突破“溶栓時(shí)間窗”的限制，對(duì)符合條件的急性腦梗死患者在溶栓時(shí)間窗外采取阿替普酶治療，應(yīng)用血氧水平依賴功能磁共振成像(BOLD-fMRI)進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，溶栓時(shí)間窗外急性腦梗死應(yīng)用阿替普酶治療可引起患側(cè)SMC區(qū)相應(yīng)的改變，降低血漿TNF-α，IL-6和hs-CRP等炎性因子水平；降低患者Hcy，VWF和GMP-140等血栓相關(guān)因子水平，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞害，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，促進(jìn)患肢功能的恢復(fù)。該研究為發(fā)病4.5～8小時(shí)的腦梗死患者的臨床治療和用藥提供了可靠的依據(jù)，值得進(jìn)一步的研究和應(yīng)用。

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