張江

從微小的病毒、真菌、細菌、原生動物、寄生蟲到各種各樣的植物和動物，這個星球上的所有生物都在為生存和繁殖而努力。在生存競爭中，許多微生物進化出可分泌某些抗菌物質(zhì)的系統(tǒng)，科學家鑒定分離出這些抗菌物質(zhì)并用作抗生素?？股貫E用可能會導致易感微生物改變其原有系統(tǒng)并進化出新系統(tǒng)，避開抗菌物質(zhì)的有害作用，這稱為微生物耐藥性。大多數(shù)情況下耐藥性可以在同一物種內(nèi)垂直傳播，也可以在不同物種間水平傳播，最終引發(fā)一些非常嚴重的問題，比如產(chǎn)生對所有抗生素具有耐藥性的超級細菌，對人類文明形成威脅。

中圖分類號：S831.5 文獻標志碼：C 文章編號：1001-0769（2018）04-0082-02

為了解決抗生素耐藥性問題并尋找抗生素替代方法，人們在全球開展了多種研究。這些研究可以分為如下幾類：1） 改變現(xiàn)有抗菌劑和/或添加某些新成分，恢復抗菌劑的功效；2） 尋找其他微生物或其產(chǎn)物，消滅有害菌；3） 使用微生物工具提高人類或動物體的免疫力；4） 應用某些新化合物和抗菌工藝；5） 使用植物抗菌劑、免疫刺激劑及相關(guān)成分。

1 改變現(xiàn)有抗菌劑和/或添加某些新成分，恢復抗菌劑的功效

青霉素是最先發(fā)現(xiàn)、也是最早注意到其耐藥性的抗生素。產(chǎn)生耐藥性的青霉素會生成β-內(nèi)酰胺酶。為了解決這個問題，在青霉素中加入了某些化學物質(zhì)（克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦，等等），這些化學物質(zhì)無任何抗菌作用，但可幫助克服微生物耐藥性。后來又發(fā)現(xiàn)了其他一些方法（使用細菌外排抑制劑、抗生素類似物等）解決微生物耐藥性問題。不過幾年后因微生物改變了抗性機制，效果呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢。因此，即使不斷研究和開發(fā)此類化學物，延長現(xiàn)有抗菌劑的使用壽命，其實際功效也會日益下降。

2 尋找其他微生物或其產(chǎn)物，消滅有害菌

2.1 抗菌肽

不同的植物、動物和真菌具有完全不同的免疫系統(tǒng)，但都可產(chǎn)生破壞細菌的肽（小型蛋白質(zhì)）。許多兩棲動物和爬行類可生成能殺死多種致病菌的肽。目前正在研究這些肽作為抗菌劑的治療作用。

宿主防御肽（天然小肽）和天然防御調(diào)節(jié)肽（合成小肽）具有間接抗菌效果，主要通過增加抗炎趨化因子和細胞因子表達以及減少促炎細胞因子表達發(fā)揮作用。研究表明，抗生物膜肽可特異性抑制細菌生物膜的形成，目前已進入臨床前開發(fā)階段。

2.2 噬菌體

噬菌體是可以攻擊和殺死細菌的病毒。對噬菌體治療致病菌的功效研究具有悠久的歷史。由于每類噬菌體通常只攻擊一種細菌，所以臨床應用時不會傷害其他無害菌。自然界中噬菌體非常豐富，研究人員可隨時開發(fā)出針對耐藥菌的噬菌體。

噬菌體分泌可破壞靶細菌細胞壁的酶（溶菌素），具有直接抗菌作用，因此可替代抗生素，并可作為輔助因子減少細菌數(shù)量，破壞生物膜。研究表明，溶菌素對革蘭氏陰性菌的活性作用更高。野生型噬菌體以及基因工程噬菌體的療效研究正在進行之中。

2.3 細菌素

微生物生成的一些毒素，可抑制相似菌或密切相關(guān)菌的生長。自然界中細菌素的結(jié)構(gòu)、功能和生態(tài)非常多樣化。細菌素對其他細菌（包括耐藥性菌株）具有顯著的效果，活性穩(wěn)定。腸道中的益生菌可以生成細菌素，防止腸道感染。革蘭氏陰性菌中分離的主要細菌素為小菌素、大腸菌素樣細菌素和尾菌素。革蘭氏陽性細菌來源的細菌素根據(jù)大小和其他一些特征被分成不同的類別。乳酸鏈球菌素（Nisin）和其他羊毛硫抗生素（Lantibiotics）被歸為Ⅰ類。Ⅱ類細菌素（如片球菌素PA-1、乳球菌素G、腸球菌素AS-48、金葡菌素A53、金葡菌素A70等）在食品防腐和醫(yī)學應用中具有良好潛力，具有熱穩(wěn)定性。溶葡萄球菌素是典型的Ⅲ類細菌素，枯草芽孢菌素和糖酶菌素F屬于復合的Ⅳ型細菌素。

3 使用微生物工具提高人類或動物體的免疫力

3.1 使用抗體

抗體可與病原體結(jié)合并使其失活，其毒力因子（毒素）被廣泛視為具有重要臨床效果的最可能替代方法之一?？贵w安全性高、風險較低、具有高度技術(shù)可行性。

3.2 免疫刺激

成功的抗菌治療依賴于恰當?shù)拿庖邞?。免疫刺激被認為是抗生素療法的潛在輔助手段?？诜毦崛∥锟山档湍承└呶Ｈ巳汉粑栏腥镜陌l(fā)病率，但是需要進一步的臨床試驗以證實其在其他群體中的療效，推動更廣泛的應用。細菌提取物的可能作用機制尚不清楚。一旦了解了這些機制，就可以設(shè)計出有針對性的干預措施。目前已經(jīng)啟動了新的針對性研究，以評估藥物的新適應癥。

3.3 疫苗接種

免疫程序基于一些基本原理，在生物體內(nèi)引入減毒活苗、滅活制劑或其成分、產(chǎn)物來進行免疫，使身體產(chǎn)生可抵御未來真正致病微生物攻擊的能力。但這種方法不能針對所有致病性微生物對所有群體進行免疫接種。對疫苗進行長期的投資可以不斷大幅降低感染發(fā)生率和抗生素的需要量。