曹筱凡

1965年，我國(guó)科學(xué)家在世界上首次人工合成出與天然分子化學(xué)結(jié)構(gòu)相同、有完整生物活性的蛋白質(zhì)——結(jié)晶牛胰島素，開辟了人工合成蛋白質(zhì)的時(shí)代。

50多年后的今天，我國(guó)科學(xué)家在最新一期國(guó)際科學(xué)期刊《自然》上發(fā)表論文，宣布首次人工創(chuàng)造出有生命活性的單染色體真核細(xì)胞，開啟了合成生物學(xué)研究的新時(shí)代。

人類能否創(chuàng)造生命？此次突破意義何在？

人造纖維、人造衛(wèi)星、人造材料……在我們的潛意識(shí)里，只要是人造的東西都是沒有生命的。人類真能“創(chuàng)造”出生命嗎？

1996年，克隆羊“多利”誕生。人們認(rèn)為，這就是所謂的“人造生命”。然而，科學(xué)共同體認(rèn)為，克隆僅僅是“復(fù)制”了已有的生命體，還不是真正意義上的“創(chuàng)造”。人造生命，應(yīng)該是利用生命體性狀由遺傳基因決定的原理，通過人工設(shè)計(jì)并合成新的遺傳基因，“從頭到腳”創(chuàng)造與地球現(xiàn)有生命體均不同的全新生命體。

因此，從這個(gè)意義上講，“100%人造生命”還遠(yuǎn)未出現(xiàn)。但我國(guó)科學(xué)家的最新研究成果足以稱得上這條“長(zhǎng)征路”上的重要突破，意義非凡。

中科院分子植物卓越中心/植生生態(tài)所合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室覃重軍團(tuán)隊(duì)以釀酒酵母為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，采用工程化精準(zhǔn)設(shè)計(jì)方法，使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)對(duì)釀酒酵母16條染色體的全基因組進(jìn)行了大規(guī)模修剪、重新排列，最終“創(chuàng)造”了將幾乎所有遺傳信息融合進(jìn)1條超長(zhǎng)線型染色體的酵母細(xì)胞。“體檢報(bào)告”表明，雖然動(dòng)了“大手術(shù)”，但“全新版”酵母細(xì)胞的生長(zhǎng)、功能和基因表達(dá)均與天然酵母相似。

中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員戴俊彪認(rèn)為，這一結(jié)果表明，自然進(jìn)化而成的現(xiàn)有真核生物（至少釀酒酵母）染色體數(shù)目與功能之間并不存在直接的決定關(guān)系，染色體的數(shù)目可以進(jìn)行人為改變，同時(shí)對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)不造成顯著的影響。這顛覆了“染色體的天然三維結(jié)構(gòu)決定基因表達(dá)”的傳統(tǒng)觀念。

與前人對(duì)單個(gè)染色體或一條長(zhǎng)鏈DNA進(jìn)行小修、小補(bǔ)、小合成不同的是，業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，該成果實(shí)現(xiàn)了對(duì)一個(gè)物種的染色體數(shù)目進(jìn)行系統(tǒng)和大規(guī)模改造。這表明，天然復(fù)雜的生命體可以通過人工改造變簡(jiǎn)約，最終實(shí)現(xiàn)“人造”自然界中不存在的全新生命。

染色體數(shù)目“16合1”，目的何在？

在生物教科書中，自然界中的生命體按細(xì)胞結(jié)構(gòu)劃分，可分為真核生物和原核生物。真核生物細(xì)胞通常有多條線型染色體，原核生物細(xì)胞一般有1條環(huán)型染色體。面包發(fā)酵和釀酒過程中使用的酵母是生物研究中最常使用的典型真核生物。

2013年5月8日，覃重軍大膽猜想，真核細(xì)胞與原核細(xì)胞的劃分并非“涇渭分明”，二者完全可以相互跨越。即，真核細(xì)胞也可以改造成1條線型、甚至是環(huán)型的染色體，裝載所有遺傳物質(zhì)、完成正常細(xì)胞功能。于是這一天，他將自己的猜想寫進(jìn)了筆記本。

隨后，他與副研究員薛小莉設(shè)計(jì)了精準(zhǔn)的工程設(shè)計(jì)總體方案，博士生邵洋洋從2013年開始研發(fā)高效的染色體融合操作方法。2016年10月，團(tuán)隊(duì)成功合成出第一個(gè)單染色體真核酵母細(xì)胞，而后都在對(duì)其進(jìn)行“系統(tǒng)體檢”。

自然科研機(jī)構(gòu)中國(guó)區(qū)總監(jiān)保羅·埃文斯說，盡管融合操作顯著改變了三維染色體結(jié)構(gòu)，但經(jīng)證實(shí)，改造后的酵母細(xì)胞出乎意料地穩(wěn)健，在不同的培養(yǎng)條件下，沒有表現(xiàn)出重大的生長(zhǎng)缺陷。

“天然酵母染色體的遺傳基因有許多重復(fù)序列，這增加了細(xì)胞的不穩(wěn)定性，容易導(dǎo)致突變或變異。而我們創(chuàng)造的全新酵母細(xì)胞刪除了這些重復(fù)序列，化繁為簡(jiǎn)?！瘪剀娬f。

他透露，將酵母染色體數(shù)量“16合1”的最終目的是發(fā)現(xiàn)自然界中復(fù)雜現(xiàn)象背后的規(guī)律內(nèi)核，最終用于治療人類疾病。“在保證細(xì)胞正常存活的前提下，染色體數(shù)目簡(jiǎn)化得越多，越容易更精準(zhǔn)地找到生命體的遺傳密碼到底哪些可變、哪些不可變?！?/p>

單染色體真核細(xì)胞已問世，然后呢？

人工智能的到來引起了人類的恐慌，強(qiáng)大的機(jī)器讓人們擔(dān)心終有一天我們將被機(jī)器統(tǒng)治，而單染色體真核細(xì)胞的問世或許也會(huì)從另一個(gè)角度引起人們的憂慮。未來某一天，人類會(huì)不會(huì)創(chuàng)造出比自身更強(qiáng)大的生命？

對(duì)此，覃重軍表示，目前人類對(duì)生命基因組遺傳密碼的運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)制所知甚少。“分子生物學(xué)的發(fā)展讓我們對(duì)單個(gè)基因有了一定了解，但他們彼此間如何協(xié)作、又怎樣變化我們知道很少。目前，我們處在簡(jiǎn)單模仿自然的水平，真的去創(chuàng)造尤其是脫離大自然的‘藍(lán)本去創(chuàng)造幾乎不可能，所以距離‘100%人造生命還差得很遠(yuǎn)?！?/p>

大手筆改造酵母染色體基因組的過程中，覃重軍深深感慨于自然的神奇?！拔⑸锏淖兓浅？?，你稍做改動(dòng)，大自然就會(huì)以完全嘲笑人類理解能力的方式，變化出更多可能?！?/p>

他認(rèn)為，科學(xué)家一定要有堅(jiān)定的倫理操守?！皥?jiān)決不能做致病生物的改造，因?yàn)槟悴恢雷罱K會(huì)出現(xiàn)什么結(jié)果。所以我們拿釀酒酵母這種可食用的微生物做改造，目的是找到阻止其變異、惡化的解決辦法?！?/p>

酵母三分之一基因與人類同源，人造單染色體真核酵母細(xì)胞的誕生為研究人類染色體異常疾病提供了重要模型。端粒是染色體末端的保護(hù)結(jié)構(gòu)，端粒的長(zhǎng)短與過早衰老、基因突變、腫瘤等疾病形成有關(guān)。單染色體真核酵母細(xì)胞僅有2個(gè)端粒，這為研究上述疾病也提供了很好的研究基礎(chǔ)。下一步，科研團(tuán)隊(duì)將借助該模型研發(fā)人類染色體缺陷或倍增等相關(guān)疾病的治愈方法。

此外，保羅·埃文斯認(rèn)為，人造單染色體真核酵母細(xì)胞也可成為研究染色體生物學(xué)基本概念的強(qiáng)大資源，包括染色體的復(fù)制、重組和分離，這些都是生物學(xué)領(lǐng)域十分重要的主題。

“創(chuàng)造”單染色體真核細(xì)胞，合成生物學(xué)如何邁入新時(shí)代？

人造生命對(duì)應(yīng)的學(xué)科叫合成生物學(xué)。如果說基因編輯還是對(duì)生命遺傳物質(zhì)的“小修小改”，那么合成生物學(xué)則是“推倒重來”。

本世紀(jì)初，合成生物學(xué)在基因組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、工程學(xué)等多學(xué)科基礎(chǔ)上逐漸形成。經(jīng)過多年不懈努力，我國(guó)已形成初具規(guī)模的合成生物學(xué)基礎(chǔ)科學(xué)研究、技術(shù)創(chuàng)新、產(chǎn)品開發(fā)團(tuán)隊(duì)，一大批重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和研究中心相繼建立。

2017年3月，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》以封面文章形式發(fā)表了美、中、英等多國(guó)科研機(jī)構(gòu)共同參與的“人工合成酵母染色體項(xiàng)目”的部分成果，他們用化學(xué)方法合成了5條酵母染色體，其中，中國(guó)科學(xué)家合成了4條，相比“人類基因組計(jì)劃”中國(guó)科學(xué)家所承擔(dān)的1%基因測(cè)序有了大幅進(jìn)步。

此次成果不僅完全由中國(guó)科學(xué)家獨(dú)立完成，而且對(duì)酵母全部16條染色體進(jìn)行大剪大拼，最終合成為1條，可謂在去年前人的工作基礎(chǔ)上又邁出了一大步。

如果說在“人工合成酵母染色體項(xiàng)目”中，我國(guó)科學(xué)家扮演了“挑大梁”的角色，那么在此次“單條染色體真核酵母細(xì)胞”的合成中，我國(guó)科學(xué)家掌握了核心關(guān)鍵技術(shù)，獲得了國(guó)際同行的廣泛認(rèn)可。

接下來，合成生物學(xué)如何邁入新時(shí)代？覃重軍認(rèn)為，“思想上大膽創(chuàng)新+工程上精細(xì)實(shí)施”，是未來中國(guó)合成生物學(xué)取得重大突破不可缺少的兩大因素。“西方合成生物學(xué)的研究模式強(qiáng)調(diào)精細(xì)化工程實(shí)施，但只有工程實(shí)施遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，敢于跳出權(quán)威束縛、有原創(chuàng)思想引領(lǐng)才是保持領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)的關(guān)鍵?！?/p>

此外，業(yè)內(nèi)專家一致認(rèn)為，要對(duì)合成生物學(xué)可能帶來的負(fù)面影響與國(guó)際同行加強(qiáng)倫理討論、建立預(yù)警機(jī)制、完善監(jiān)管制度。生命是大自然的“作品”和生物長(zhǎng)期進(jìn)化的結(jié)果。下一步，合成生物學(xué)要對(duì)生物種類、生命基因的改動(dòng)設(shè)置明確的“紅色警戒線”，謹(jǐn)防破壞既有生態(tài)系統(tǒng)、引發(fā)生物安全風(fēng)險(xiǎn)。