楊 雪 孫曉菲 范慧潔 崔國(guó)敏 于江紅 董其娟 王慧君

甲狀腺乳頭狀微小癌(papillarythyroidmicrocarcinoma,PTMC)是指瘤體直徑<1 cm的甲狀腺乳頭狀腺癌。限于診斷技術(shù)，目前對(duì)PTMC的診斷率還較低，臨床大部分PTMC患者是在進(jìn)行PTC手術(shù)或者其它病理檢查時(shí)確診。PTMC的實(shí)際發(fā)病率目前并無(wú)確切數(shù)據(jù)。高頻超聲在診斷PTMC具有較高的臨床價(jià)值，但PTMC起病隱匿，臨床癥狀也無(wú)特異性，甚至部分患者至死都無(wú)相關(guān)癥狀，尸檢時(shí)才發(fā)現(xiàn)PTMC，因?yàn)镻TMC直徑較小，觸診難以發(fā)現(xiàn)[1-2]，目前大部分臨床研究資料顯示PTMC的侵襲性較低,絕大部分患者的生物學(xué)行為趨勢(shì)為良性,有些甚至終生無(wú)癥狀,處于亞臨床狀態(tài),很少發(fā)展成顯性癌[3]。鑒于這些因素，臨床患者或者醫(yī)生主動(dòng)采用高頻超聲篩查PTMC的意識(shí)也較弱[4]。但近年來(lái)，有少部分臨床研究資料顯示了PTMC對(duì)健康的危害性。有文獻(xiàn)[5]認(rèn)為PTMC患者區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高,具有發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并導(dǎo)致死亡的趨勢(shì)。本文在分析眾多PTMC診斷文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，選擇血清甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(thyroid transcription factor，TTF-1)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α(Macrophage Inflammatory Protein 1α，MIP-1α)作為研究對(duì)象，分析其與PTMC相關(guān)疾病的關(guān)系，探討其在診斷PTMC中的臨床意義，以期為臨床PTMC的診斷提供新途徑現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選擇2015年1月至2016年1月我院收治的PTC患者42例、PTMC患者45例及TD患者40例做為研究對(duì)象，所有患者均經(jīng)病理確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～60歲；②均為初診為PTC或PTMC或TD的患者；③所有患者均排除可以導(dǎo)致血清TTF-1、MIP-1α異常的辦法疾病如：非甲狀腺癌、骨髓增生、呼吸系統(tǒng)疾病、病毒感染、血液系統(tǒng)疾病、缺血再灌注損傷類(lèi)疾??；④入組前未服用可導(dǎo)致血清TTF-1、MIP-1α的藥物；⑤了解參加此次研究的利弊，簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；②妊娠期、哺乳期女性；③未簽署知情同意書(shū)者。三組患者年齡、性別、體重、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、伴發(fā)疾病比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床基線資料比較/例

1.2 研究方法

所有患者經(jīng)病理確診并入組后，取空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清TTF-1、MIP-1α水平。比較三組患者血清TTF-1、MIP-1α結(jié)果差異。結(jié)合病理診斷結(jié)果，將三組患者的血清TTF-1、MIP-1α水平分別制作ROC曲線，確定三組患者血清TTF-1、MIP-1α的臨界限值。根據(jù)血清TTF-1、MIP-1α的臨界限值，采用不同的組合(血清TTF-1、MIP-1α、血清TTF-1+MIP-1α)對(duì)所有患者分別做出PTC、PTMC、TC的診斷結(jié)果，計(jì)算血清TTF-1、MIP-1α、血清TTF-1+MIP-1α診斷PTMC的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度，并比較不同方案的診斷價(jià)值。

1.3 觀察指標(biāo)

所有入組患者病理確診后，采集空腹靜脈血離心取血清,采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清TTF-1、MIP-1α試劑盒購(gòu)自上海一研生物科技有限公司，HE4 試劑盒購(gòu)自上海書(shū)吉生物科技有限公司，嚴(yán)格按照儀器及說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

對(duì)文中所得數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 19.0軟件處理，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，多組計(jì)量資料行方差分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩比較再行L-std檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)所有入組患者分別統(tǒng)計(jì)血清TTF-1、MIP-1α水平，結(jié)合病理診斷結(jié)果，分別制作血清TTF-1、MIP-1α診斷PTMC的ROC工作曲線，以左側(cè)拐點(diǎn)為血清TTF-1、MIP-1α水平臨界限值。根據(jù)臨界限值，將三組患者納入到診斷四格表，分別計(jì)算血清TTF-1、MIP-1α及血清TTF-1+MIP-1α診斷PTMC的特異度、靈敏度和準(zhǔn)確度。

2 結(jié)果

2.1 三組患者血清TTF-1、MIP-1α水平比較

PTC組患者血清TTF-1、MIP-1α水平均明顯高于PTMC和TD患者(P<0.05)，PTMC組患者血清TTF-1、MIP-1α水平均高于TD組患者(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 三組患者血清TTF-1、MIP-1α水平比較(±s)

表2 三組患者血清TTF-1、MIP-1α水平比較(±s)

組別例數(shù)血清TTF?1水平/(μg·L-1)血清MIP?1α水平/(ng·L-1)PTC組425．9±1．2#74．6±6．9#PTMC組454．6±0．9?#59．3±6．1?#TD組403．2±0．5?29．5±4．2?F6．40611．496P0．0260．00

注：與PTC組比較，*為P<0.05，與TD組比較，#為P<0.05。

2.2 血清TTF-1、MIP-1α診斷PTMC臨界限值

血清TTF-1指標(biāo)的ROC曲線左側(cè)拐點(diǎn)為4.3 μg/L，血清MIP-1αROC曲線左側(cè)拐點(diǎn)為55.6 ng/L。血清TTF-1、MIP-1α、血清TTF-1+MIP-1α診斷PTMC結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 血清TTF-1、MIP-1α、血清TTF-1+MIP-1α診斷PTMC結(jié)果/例

2.3 血清TTF-1、MIP-1α、血清TTF-1+MIP-1α診斷PTMC的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度

血清TTF-1+MIP-1α診斷PTMC的靈敏度、特異度均明顯高于單純血清TTF-1、MIP-1α檢測(cè)，見(jiàn)表4。

表4 血清TTF-1、MIP-1α、血清TTF-1+MIP-1α診斷PTMC的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度/%

3 討論

近年來(lái)，在部分尸檢結(jié)果及甲狀腺病理檢查中發(fā)現(xiàn)了PTMC的存在。但臨床對(duì)PTMC的進(jìn)展趨勢(shì)尚不很明確，雖然部分臨床資料顯示，其有進(jìn)一步向淋巴及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)，但研究的例數(shù)和范圍以及伴隨疾病方面的影響，均不能得出準(zhǔn)確的結(jié)論。由于人們對(duì)PTMC的危害情況認(rèn)知較少，不管是患者還是臨床醫(yī)生，均缺少主動(dòng)篩查PTMC的意識(shí)。PTMC的準(zhǔn)確診斷是研究PTMC疾病發(fā)生發(fā)展趨勢(shì)的基礎(chǔ)工作[6-7]。目前，臨床對(duì)PTMC的診斷標(biāo)準(zhǔn)是病理診斷如手術(shù)探查、細(xì)針針吸細(xì)胞學(xué)檢查，結(jié)合影像學(xué)資料，可對(duì)PTMC做出準(zhǔn)確的診斷[8]。這些方式對(duì)患者均具有一定的創(chuàng)傷性，加上診斷需要豐富的影像學(xué)知識(shí)及臨床經(jīng)驗(yàn)，能對(duì)PTMC做出準(zhǔn)確診斷的醫(yī)院還較少。腫瘤標(biāo)志物是目前臨床研究較多的腫瘤診斷方法。其所具有的簡(jiǎn)便、快捷、無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)性等優(yōu)勢(shì)，在臨床很多腫瘤的診斷中成為不可缺少的資料。PTMC的診斷也需要從腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)方面入手，以提升診斷的效率[9-10]。近年來(lái)，有一些文獻(xiàn)對(duì)PTMC的腫瘤標(biāo)志物診斷進(jìn)行研究，如CCR7、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白-1，但其研究范圍均較小，且所得出的結(jié)果也難以達(dá)到臨床檢驗(yàn)的敏感性和特異性[11-12]。PTMC的總體發(fā)病率目前尚不清楚，但在局部醫(yī)院顯示，PTMC的發(fā)病近年來(lái)呈現(xiàn)顯著增加的態(tài)勢(shì)。在一些大的甲狀腺疾病醫(yī)院或中心，PTMC手術(shù)治療的數(shù)量已占到全部甲狀腺癌手術(shù)的20%～40%，因此，提高PTMC的篩查手段，明確其發(fā)病率，制定統(tǒng)一的診治標(biāo)準(zhǔn)，是PTMC目前緊迫的工作。

MIP-1α是體內(nèi)重要的趨化因子，有文獻(xiàn)[13]研究顯示，MIP-1對(duì)T細(xì)胞從循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入炎癥組織具有促進(jìn)作用，同時(shí)對(duì)單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞穿過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入炎癥部位具有趨化作用。臨床研究[14]顯示，MIP-1在多種惡性腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)。TTF-1是1種多肽，其通過(guò)調(diào)節(jié)甲狀腺特異蛋白如甲狀腺球蛋白、甲狀腺過(guò)氧化物酶、促甲狀腺激素受體等基因的轉(zhuǎn)錄,對(duì)甲狀腺細(xì)胞的新陳代謝及維持甲狀腺正常功能具有重要作用。TTF-1廣泛存在于表達(dá)在神經(jīng)內(nèi)外胚層細(xì)胞中。臨床研究[15]顯示，TTF-1與甲狀腺功能減退癥關(guān)系密切?；谏鲜龇治?，我們選擇血清MIP-1α和TTF-1兩指標(biāo)對(duì)病理確診的PTMC患者間的關(guān)系進(jìn)行分析，揭示其在PTMC診斷中是否可行。結(jié)果顯示，血清TTF-1、MIP-1α水平均隨著患者甲狀腺疾病的嚴(yán)重程度增加而增高，PTC患者兩指標(biāo)均高于PTMC組患者和TD組患者(P<0.05)。采用血清TTF-1+MIP-1α診斷PTMC的靈敏度、特異度均明顯高于單純的血清TTF-1、MIP-1α明顯高。說(shuō)明血清TTF-1、MIP-1α在診斷PTMC患者具有一定的臨床價(jià)值，限于此次研究范圍和病例數(shù)量，要得出確切的結(jié)論，還應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大研究的范圍和增加病例數(shù)量，以及在不同實(shí)驗(yàn)室之間進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，血清TTF-1、MIP-1α與甲狀腺癌變程度關(guān)系密切，血清TTF-1聯(lián)合MIP-1α診斷PTMC具有較高的臨床價(jià)值，避免了高頻超聲診斷的設(shè)備和操作人員的經(jīng)驗(yàn)限制，診斷PTMC具有一定的臨床價(jià)值。

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