白容榮 周九菊 牛建華 王紅芝 李慶

小兒咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma, CVA)表現(xiàn)為反復發(fā)作的咳嗽、哮喘和呼吸困難，是一種特殊類型哮喘，具有清晨或者夜間干咳加重，咳嗽時間持續(xù)長，遇外界刺激咳喘加劇等特點，嚴重影響患兒的生活質量[1]。研究表明，CVA發(fā)病因素與免疫學紊亂有關，多種炎性因子在其中起著重要作用[2]。本研究選取我院小兒科收治的116例患兒作為研究對象，觀察孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德對CVA患兒炎性因子及呼吸功能的影響，探討小兒CVA的治療方法，現(xiàn)報道如下。

對象與方法

一、研究對象

選取2015年6月至2016年12月我科收治的CVA患兒116例，均符合CVA的診斷：患兒以夜間或清晨為主的慢性咳嗽，無明顯喘息和呼吸困難，不伴有發(fā)熱；查體胸部無呼氣相延長及喘鳴音；胸部X線片和肺功能正常；支氣管激發(fā)試驗或舒張試驗陽性，口服β2受體激動劑咳嗽明顯減輕，停藥后再度加重[3]。排除變態(tài)反應性支氣管炎，慢性阻塞性肺疾患、呼吸系統(tǒng)感染引起的咳嗽、由刺激物引起的咳嗽。將以上116例患兒隨機分成觀察組和對照組各58例。觀察組男32例，女26例，年齡1～8歲，平均(4.5±1.2)歲，病程為4～26個月，平均病程為(7.68±1.68)個月；對照組男33例，女25例，年齡10個月～7歲，平均(4.6±1.1)歲，病程為3～24個月，平均病程為(7.22±1.92)個月。兩組患者年齡、性別、病情嚴重度無差異(P>0.05)。此研究得到醫(yī)院倫理委員會論證，家屬簽署了知情同意書。

二、研究方法

對照組給予低流量持續(xù)吸氧、茶堿、β2受體激動劑等支氣管擴張劑、口服氯雷他定輔助治療，觀察組在對照組的基礎上給予霧化吸入布地奈德混懸液(魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20030987)每瓶含布地奈德20 mg，每瓶200掀， 霧化吸人20 min/次，2次/d，孟魯司特鈉(杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20130047)，每日睡前口服1次，5歲用量4 mg/d，>5歲用量5 mg/d。兩組均連續(xù)治療3周。為減少布地奈德口腔黏膜的吸收應在霧化吸入后及時漱口及其他口腔護理。觀察指標：①治療效果，治療1周內咳嗽消失為顯效，治療2周內咳嗽消失為有效，治療2周后咳嗽癥狀無變化或加重為無效；總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%；②細胞因子，住院后空腹抽取肘靜脈血 5 ml，放置于無需抗凝的無菌試管中，以離心半徑8 cm，3 000 r/min 離心10 min，收集上清液，嚴格按試劑盒說明操作，酶聯(lián)免疫吸附試驗法(enzyme-linked immuno sorbent assay, ELISA)檢測IL-4、IL-6、TNF-α、IgE指標水平，在治療3周后再檢測以上指標對照；③肺功能，采用日本CHesT-25F肺功能檢測儀分別在魯司特鈉聯(lián)合布地奈德治療前后測定FEV1和 FEV1/FVC各3次，取3次測定的平均值，改善率>15%，絕對值增加>200 ml為陽性。

三、統(tǒng)計學方法

結 果

觀察組與對照組臨床治療效果對比，顯效(51.24%vs. 41.37%)、有效(44.82%vs. 43.10%)、無效(3.44%vs. 15.51%)。觀察組治療總有效率為96.55%顯著高于對照組的70.68%，差異有統(tǒng)計學意義P<0.01。 同組治療后的IL-4、IL-6、IgE比治療前顯著降低(P<0.01)，TNF-α(P<0.05)。且治療后觀察組各指標明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 兩組患者治療前后細胞因子的變化

注：本組治療前后比較aP<0.01；兩組治療后比較bP<0.01，cP<0.05

觀察組治療后肺功能的各項指標改善情況明顯優(yōu)于對照組，且組間對比有差異 (P<0.01 )，見表2。

表2 兩組患兒治療后肺功能指標比較

注：本組治療前后比較aP<0.01；兩組治療后比較bP<0.01

討 論

CVA是兒科常見頑固性疾病，隨著外界環(huán)境的復雜化更易發(fā)病。CVA是由支氣管上皮細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞及T淋巴細胞等多種細胞參與變態(tài)性疾病[4]。這些炎癥細胞及其分泌的炎癥因子會導致氣道內反應增高，出現(xiàn)咳喘、呼吸困難等癥狀，長期發(fā)作會導致氣道不可逆轉的慢性炎癥反應。因此，支氣管哮喘急性發(fā)作時應選擇恰當?shù)姆椒ň徑鈿獾姥仔苑磻獬却Y狀、減慢慢性炎癥反應的發(fā)生。其治療方法包括支氣管擴張劑、全身激素、吸氧等治療，但存在著療效不理想，容易復發(fā)等缺點。

研究表明IL-6被巨噬細胞、單核細胞等活化而產(chǎn)生，其促進炎性細胞的黏附、游走、浸潤，促進B細胞的成熟，從而進一步分泌IgG，IgA，IgE等細胞因子[5]。IL-4主要為活化的TH2細胞分泌，可刺激B細胞的增殖和分化以及IgE的產(chǎn)生，在CVA發(fā)病機制中起著重要作用。TNF-α是一種多效性的細胞因子，參與機體的生長抑制、炎癥和免疫調節(jié)等作用，尤其是在肺部炎癥時TNF-α過度表達，可直接或間接促進其他炎癥因子分泌[6]。CVA患兒體內白三烯水平明顯升高，表明白三烯與CVA的病因及癥狀存在一定聯(lián)系[7]。以上細胞因子導致肺間質水腫、小支氣管平滑肌痙攣影響了肺通氣和換氣功能，從而出現(xiàn)CO2潴留和低氧血癥[8]。因此選擇肺功能異常敏感的FEV1和FEV1%作為觀察指標可及時了解病情的變化。

布地奈德是一種具有高效局部抗炎作用的糖皮質激素。它能增強內皮細胞、平滑肌細胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制免疫反應使過敏活性介質的釋放減少和活性降低。其減輕氣道高反應性、減輕呼吸道的炎癥反應、抑制支氣管痙攣。 該藥物經(jīng)霧化吸入能夠發(fā)揮良好的抗炎作用，針對患兒炎癥細胞遷移進行有效抑制，有效抑制炎癥細胞因子的形成，從而緩解患兒的臨床癥狀[9]。布地奈德更適合局部應用，其霧化吸入后沉積在肺內，能夠在氣道內起到較好的藥理作用，它是至今唯一被美國食品藥物監(jiān)督局批準的允許5歲以下小兒的吸入激素，其使用量小、安全性較高[10]。孟魯司特是一種新型的口服強效非激素類抗炎藥物，它對半胱氨酸白三烯受體具有較高的選擇性和親和力，可特異性抑制半胱氨酸白三烯受體，可以減輕氣道炎性反應、降低毛細血管的通透性、減輕氣道水腫、減少腺體黏液分泌等作用[11]。

孟魯司特與吸入性糖皮質激素聯(lián)合應用具有疊加、互補作用，它能減少單獨用藥的劑量，從而減少藥物的不良反應[12]。孟魯司特口服方便，起效快對患兒也有較高的依從性。王培養(yǎng)[13]認為糖皮質激素不能有效抑制半胱氨酸白三烯的合成和釋放，即使是規(guī)范單純吸入激素也難以達到有效治療效果。孟魯司特可有效抑制白三烯的合成和釋放，兩者聯(lián)合能夠在較短時間之內有效地控制病情，有利于控制哮喘發(fā)作[14]。

本研究采用布地奈德霧化吸入加口服孟魯司特咀嚼片治療，所選哮喘病例為本院就診的患兒，家長重視、用藥規(guī)范配合，具有較高的依從性，而且大部分患兒為剛剛確診的哮喘患兒，結果具有較高的可信度。本研究結果顯示，治療后IL-4、IL-6、IgE及TNF-α水平均低于治療前(P<0.05)，且治療后觀察組的炎性因子水平均低于對照組(P<0.01)；在治療效果上，治療后FEV1、FVC及FEV1%水平上升顯著(P<0.01)，且觀察組高于對照組(P<0.01)。這也和柳開典等[14]對80例患兒實施布地奈德聯(lián)合孟魯斯特治療效果相一致。

綜上所述，布地奈德聯(lián)合孟魯斯特治療CVA能顯著降低IL-4、IL-6、TNF-α、IgE等炎性細胞因子，改善患兒的肺功能，緩解小兒哮喘患者癥狀，有助于加快患兒的康復。

參 考 文 獻

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