趙信德 謝韜 連宗德 金法

國(guó)家臨床重點(diǎn)專(zhuān)科，教育部工程技術(shù)研究中心；廣東省腦功能修復(fù)與再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院神經(jīng)外科（廣州 510282）

下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）在我國(guó)發(fā)病率較高，其并發(fā)的肺動(dòng)脈栓塞甚至危及生命［1］，有研究稱(chēng)神經(jīng)外科患者術(shù)后DVT發(fā)病率可達(dá)31.1%［2］，不容忽視。多數(shù)患者DVT發(fā)生在神經(jīng)外科手術(shù)后的第1周內(nèi)，頭部外傷、昏迷、偏癱、重癥感染、腦卒中、下支中心靜脈置管等均是誘發(fā)神經(jīng)外科患者術(shù)后DVT的重要因素［3-6］，靜脈造影及多普勒超聲常用于DVT的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)［7］，但兩者對(duì)于DVT的早期預(yù)測(cè)均具有一定的局限性。近年來(lái)血常規(guī)指標(biāo)及炎性細(xì)胞因子因其炎癥反應(yīng)和促凝血過(guò)程中調(diào)節(jié)作用而成為預(yù)測(cè)DVT的熱點(diǎn)［8-9］，但對(duì)其主要研究多集中在術(shù)中，DVT更早期的預(yù)測(cè)仍是一個(gè)難點(diǎn)。因此，本研究通過(guò)篩選神經(jīng)外科患者術(shù)前血常規(guī)、炎癥因子指標(biāo)中存在的可能導(dǎo)致術(shù)后DVT的危險(xiǎn)因素，探討這些危險(xiǎn)因素用于早期預(yù)測(cè)術(shù)后DVT的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象及家屬均簽署知情同意書(shū)?；仡櫺苑治?016年4月至2017年4月收治的156例神經(jīng)外科手術(shù)患者的臨床資料。其中男89例，女67例，年齡22～75歲，平均（50.2±13.4）歲?；颊哳?lèi)型包括：顱腦外傷69例，顱腦腫瘤22例，腦血管病40例，其他25例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)既往DVT病史。（2）神經(jīng)外科疾病入院，擇期進(jìn)行手術(shù)。（3）患者及家屬自愿參與本項(xiàng)研究。（4）18歲＜患者年齡＜80歲。（5）初次入院行神經(jīng)外科手術(shù)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有嚴(yán)重的心、腦、血管、肺部疾病或其他系統(tǒng)感染、器質(zhì)性病變。（2）患有凝血功能障礙或其他血液系統(tǒng)疾病的患者。（3）入院時(shí)患者存在下肢血栓高危癥狀。（4）收治后因不同原因未行神經(jīng)外科手術(shù)，放棄治療或納入研究期間死亡者。（5）臨床檢查、病歷資料不完整者。

根據(jù)DVT的診斷和治療指南，以彩超結(jié)果為依據(jù)診斷DVT［10-12］，DVT發(fā)病率為30.77%（48/156）。根據(jù)患者術(shù)后并發(fā)DVT情況，將156例研究對(duì)象分為DVT組48例和對(duì)照組108例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量、患者患病類(lèi)型等一般臨床資料相比，差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較Tab.1 Compare with the general clinical data of two groups 例

1.2 樣本收集及檢測(cè)術(shù)前抽取研究對(duì)象晨起空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血樣（5 mL）各兩管，一管采用抗凝管即時(shí)檢測(cè)血常規(guī)，一管采用促凝管，4 000 r/min離心5 min，去上層清液凍存?zhèn)溆茫龢颖救坎杉?，采用酶?lián)免疫吸附法（enzyme linked immuno?sorbent assay，ELISA）統(tǒng)一檢測(cè)。術(shù)前血常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)包括：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（×1012/L）、血紅蛋白（g/L）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）、血小板計(jì)數(shù)（×109/L）；術(shù)前血清炎癥因子檢測(cè)指標(biāo)包括：腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor?α，TNF?α）、白細(xì)胞介素?1β（interleukin?1β，IL?1β）、白細(xì)胞介素?6（interleukin?6，IL?6）、白細(xì)胞介素?8（interleukin?8，IL?8）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以表示，兩組患者年齡、血常規(guī)、炎癥因子等計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)兩組患者術(shù)后DVT形成危險(xiǎn)因素的相關(guān)性分析采用多因素Logistic回歸分析。危險(xiǎn)因素對(duì)患者術(shù)后DVT形成的預(yù)測(cè)效能評(píng)價(jià)采用受試者工作特征曲線（receiver oper?ator characteristic curve，ROC），計(jì)算曲線下面積，采用最大約登指數(shù)法確定截?cái)嘀?。P＜0.05時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)前血常規(guī)指標(biāo)比較DVT組患者與對(duì)照組患者相比，其血液中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高，而血紅蛋白水平則明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而兩組患者血常規(guī)中其他指標(biāo)相比，差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者術(shù)前炎癥因子指標(biāo)比較DVT組患者與對(duì)照組患者相比，其血清中TNF?α、IL?6與IL?8明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而兩組患者血清中其他指標(biāo)相比，差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 多因素Logistic回歸分析DVT患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高（OR=1.469，95%CI1.138～1.946，P＜0.05），血紅蛋白水平降低（OR=0.573，95%CI0.738～ 1.112，P＞0.05），TNF?α 水平升高（OR=1.722，95%CI1.387 ～ 2.045，P＜0.05），IL?6水平升高（OR=0.784，95%CI0.612 ～ 1.015，P＞0.05），IL?8水平升高（OR=0.817，95%CI0.822 ～ 1.202，P＞0.05），提示術(shù)前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高與血清TNF?α濃度升高兩指標(biāo)可能是神經(jīng)外科患者術(shù)后DVT的危險(xiǎn)因素。

表2 兩組患者血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果比較Tab.2 Compare with the blood routine results of two groups ±s

表2 兩組患者血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果比較Tab.2 Compare with the blood routine results of two groups ±s

注：與對(duì)照組相比，*P＜0.05

組別DVT組對(duì)照組t值P值紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）4.29±0.67 4.32±0.75 0.238 0.812白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）7.15±2.11 7.32±2.34 0.431 0.667血小板（×109/L）276.56±122.45 265.38±132.56 0.497 0.620中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）7.19±2.36*5.51±1.79 4.888＜0.01單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）0.62±0.33 0.65±0.27 0.597 0.551血紅蛋白（g/L）120.79±36.48*138.73±47.87 2.313＜0.05

表3 兩組患者血清炎癥因子指標(biāo)比較Tab.3 Compare with the inflammatory factor of two groups ±s

表3 兩組患者血清炎癥因子指標(biāo)比較Tab.3 Compare with the inflammatory factor of two groups ±s

注：與對(duì)照組相比，*P＜0.05

組別DVT組對(duì)照組t值P值TNF?α（ng/mL）1.801±0.083*1.408±0.106 4.808＜0.01 IL?1β（ng/mL）0.247±0.073 0.254±0.082 0.508 0.612 IL?6（ng/L）141.55±13.14*136.25±14.59 2.157＜0.05 IL?8（ng/mL）0.513±0.055*0.477±0.098 2.381＜0.05

2.4 ROC曲線對(duì)危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)DVT效能的檢測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)值預(yù)測(cè)神經(jīng)外科術(shù)后DVT的ROC曲線下面積為0.857，截?cái)嘀禐?.02×109/L，相應(yīng)的預(yù)測(cè)敏感性為61.7%，特異性為82.7%；TNF?α預(yù)測(cè)神經(jīng)外科術(shù)后DVT的ROC曲線下面積為0.809，截?cái)嘀禐?.632 ng/mL，相應(yīng)的預(yù)測(cè)敏感度為72.3%，特異性為83.1%。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及IL?8水平預(yù)測(cè)神經(jīng)外科患者術(shù)后發(fā)生DVT的ROC曲線見(jiàn)圖1。

3 討論

DVT是神經(jīng)外科術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，前期血栓脫落可能導(dǎo)致肺動(dòng)脈栓塞，甚至造成患者猝死，極大地增加了神經(jīng)外科圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)。以往臨床上認(rèn)為DVT的形成僅是血管或血液疾病導(dǎo)致，但隨著近年對(duì)DVT病因、病理等諸多知識(shí)水平的不斷拓展，發(fā)現(xiàn)能夠誘發(fā)DVT的危險(xiǎn)因素種類(lèi)繁多，甚至手術(shù)行為本身也是一種誘發(fā)神經(jīng)外科患者術(shù)后DVT的重要因素［13］。靜脈造影的有創(chuàng)性、多普勒超聲的滯后性及血漿D?二聚體檢測(cè)的低特異性，均為DVT早期診斷帶來(lái)了一定的難度，容易延誤診斷和治療。下肢DVT形成與炎癥因子及血細(xì)胞成分的關(guān)系逐漸成為研究熱點(diǎn)之一。不少學(xué)者對(duì)患者神經(jīng)外科術(shù)后發(fā)生DVT的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了深入研究，但多見(jiàn)于對(duì)術(shù)后患者術(shù)中、術(shù)后的探討，涉及術(shù)前炎癥因子與血常規(guī)指標(biāo)的研究極少。患者術(shù)前血清炎癥因子及血常規(guī)的研究，有助于為DVT更早期的預(yù)防及診斷提供理論支持。

圖1 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及TNF?α水平預(yù)測(cè)神經(jīng)外科患者術(shù)后發(fā)生DVT的ROC曲線Fig.1 Neutrophil count and TNF?α levels predict ROC curve of DVT after neurosurgery

炎癥能夠促進(jìn)血栓高凝狀態(tài)的形成，血栓形成過(guò)程中的產(chǎn)物又可引發(fā)炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)，炎性因子在靜脈血栓形成中扮演者關(guān)鍵性的角色［14］。丁萌等［14］通過(guò)對(duì)CRP、IL?6、D?二聚體濃度的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)急性炎性反應(yīng)因子在下肢DVT中起重要作用。ZHANG等［15］發(fā)現(xiàn)降低大鼠血液炎癥因子可有效預(yù)防DVT形成。本研究結(jié)果顯示神經(jīng)外科手術(shù)前，術(shù)后發(fā)生DVT的患者血清中TNF?α、IL?6與IL?8濃度水平便顯著升高，表明這三種炎癥因子是神經(jīng)外科手術(shù)患者術(shù)后誘發(fā)DVT的可能危險(xiǎn)因素，多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明TNF?α可能參與了DVT的形成，以術(shù)前血液TNF?α作為預(yù)測(cè)DVT發(fā)生指標(biāo)，ROC曲線表明預(yù)測(cè)效果良好，特異性可達(dá)83.1%。TNF?α主要由單核巨噬細(xì)胞活化后產(chǎn)生，能夠通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血小板活化因子而抑制抗凝血酶的活化，最終促進(jìn)血液聚集凝成血栓。

過(guò)去研究者往往將中性粒細(xì)胞視作免疫反應(yīng)中較低級(jí)的自殺殺手，但一系列的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，中性粒細(xì)胞在血栓的形成中作用巨大［16］，內(nèi)皮細(xì)胞破損時(shí)，中性粒細(xì)胞甚至在血小板尚未活化時(shí)就已經(jīng)在破損部位聚集。MARTINOD等［17］通過(guò)構(gòu)建基因缺陷小鼠模型，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞數(shù)目而導(dǎo)致深靜脈血栓減少。HEESTERMANS等［16］實(shí)驗(yàn)表明中性粒細(xì)胞也可作為血栓形成過(guò)程中的組織因子。本研究中，神經(jīng)外科手術(shù)前DVT組患者血液中中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較對(duì)照組顯著升高，多因素Logistic回歸分析提示，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是神經(jīng)外科手術(shù)后發(fā)生DVT的重要危險(xiǎn)因素。趙銀凱等［18］研究證明了中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高對(duì)外科手術(shù)后DVT的發(fā)生具有良好的預(yù)測(cè)作用，本研究中，預(yù)測(cè)DVT的ROC曲線下面積為0.882，與之結(jié)果相符。

TNF?α作為炎癥標(biāo)志物，血液TNF?α濃度升高導(dǎo)致內(nèi)皮進(jìn)一步損傷，能夠誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、黏附和遷移，并可引起中性粒細(xì)胞的脫顆粒反應(yīng)，釋放溶酶體酶，又進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，促使血栓形成。因此，患者術(shù)前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與TNF?α水平升高可能是神經(jīng)外科患者術(shù)后DVT發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，對(duì)預(yù)測(cè)神經(jīng)外科患者術(shù)后DVT的發(fā)生具有一定的提示作用，特異性高。

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