，，，，，，

急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)多發(fā)于老年人群,是一種常伴有肺部毛細(xì)血管楔壓增加、心臟輸出減少、組織充血等癥狀的臨床綜合征[1]。我國(guó)AHF發(fā)病率為0.23%～0.37%，其中65歲以上老年人群AHF發(fā)病率為6%～10%。AHF在確診后住院病死率為3%，60 d病死率為9.6%,2年和5年病死率分別高達(dá)30%和60%[1]。目前臨床上多采用利尿藥、血管擴(kuò)張藥及正性肌力藥物增加AHF病人的心輸出量(CO)以穩(wěn)定其血流動(dòng)力學(xué)、降低心臟前后負(fù)荷[2]。傳統(tǒng)正性肌力藥物(如洋地黃類、磷酸二酯酶抑制劑或β受體激動(dòng)劑)在提高心肌收縮力的同時(shí)也增加了心肌耗氧量和心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，提高了病人的遠(yuǎn)期病死率,在臨床應(yīng)用中受到不同程度的限制[3]。重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)、左西孟旦(levosimendan,Levo)是目前公認(rèn)的2種治療AHF的新型藥物，已被列入AHF治療指南[4]。rhBNP作為內(nèi)源性腦利鈉肽(BNP)人工合成類似物,具有利尿、利鈉、舒張血管、增加心排出量、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的功能，而無(wú)直接正性肌力作用[5]，其治療AHF 的有效性和安全性已得到大量研究證實(shí)[5-8]。Levo是一種具有提高心肌收縮力和擴(kuò)張血管雙重功效的新型正性肌力藥物，以鈣依賴的方式與心肌肌鈣蛋白C結(jié)合，增加肌絲對(duì)鈣的敏感性，改善血流動(dòng)力學(xué)，抑制線粒體三磷酸腺苷(ATP)依賴的K+通道，保護(hù)心肌細(xì)胞[9-10]。研究表明：rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF具有顯著的協(xié)同作用，能改善血流動(dòng)力學(xué)障礙，提高左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，增強(qiáng)病人活動(dòng)能力，改善預(yù)后[10-11]。本研究通過(guò)對(duì)rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)相關(guān)護(hù)理指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為AHF的治療護(hù)理提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的RCT。

1.1.2 研究對(duì)象

明確診斷為心力衰竭的成年病人(年齡≥18周歲)。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組采取rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF；對(duì)照組采取常規(guī)治療或空白對(duì)照，數(shù)據(jù)均予以合并。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

①生命體征指標(biāo)，如呼吸頻率(RR)、心率(HR)、收縮壓(SBP)、動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)；②24 h尿量；③不良反應(yīng)(頭痛、低血壓、惡心嘔吐、低血鉀、胃腸道癥狀、腎功能不全、心律失常、皮疹、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏)；④心臟病監(jiān)護(hù)病房(CCU)住院時(shí)間。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①組間均衡性差，無(wú)可比性，自身對(duì)照研究、歷史對(duì)照研究；②綜述、質(zhì)性研究、動(dòng)物性實(shí)驗(yàn)和藥理性研究等；③研究對(duì)象除心力衰竭的基礎(chǔ)疾病外還伴有惡性腫瘤 、明顯精神病史及其他器質(zhì)性病變；④干預(yù)前未做基線比較或基線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；⑤不能提供本研究所需要的有效結(jié)局指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、信息不全、數(shù)據(jù)不完整或有誤、無(wú)明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)方法不正確；⑥重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

同時(shí)或單獨(dú)使用“新活素”“重組人腦利鈉肽”“凍干重組人腦利鈉肽”“奈西利肽”“重組人腦鈉素”“左西孟旦注射液”“左旋西孟旦”“左西孟坦”“急性心力衰竭”為檢索詞在中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) (VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù) (CBM)、中國(guó)知網(wǎng) (CNKI)檢索中文文獻(xiàn)；使用“rhBNP”“nesiritide”“recombinant human brain natriuretic peptide”“l(fā)evosimendan”“simendan”“acute heart failure”“AHF”“randomized controlled trial”“RCT”為檢索詞在PubMed、EMBASE、Cochrane Library(via OVID)檢索外文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間限定為建庫(kù)至2016年11月。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究者獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選并進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取數(shù)據(jù)包括作者、發(fā)表年限、樣本量、年齡、疾病類型、心功能分級(jí)、基礎(chǔ)治療措施、干預(yù)藥物及劑量、結(jié)局指標(biāo)。數(shù)據(jù)提取過(guò)程中如有不同意見(jiàn)，集體討論解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用改良后的JADAD量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[12]，最高分為7分，最低分為0分。目前認(rèn)為，1分～3分為低質(zhì)量，4分～7分為高質(zhì)量。質(zhì)量評(píng)價(jià)過(guò)程中，如有不同意見(jiàn)，采用集體討論的方式解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3.1 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)，若研究間無(wú)顯著異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，若存在顯著異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%),則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)或均方差(MD)、95%置信區(qū)間(95%CI)和P值作為有效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)指標(biāo)。若無(wú)法判斷異質(zhì)性來(lái)源，則放棄Meta分析，采用描述性研究。P≤0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制漏斗圖分析是否存在文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索到1 025篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，剩余112篇文獻(xiàn)。閱讀主題和摘要初篩后，依照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終獲得8篇RCT文獻(xiàn)[11,13-19],共571例病人被納入Meta分析，其中試驗(yàn)組286例，對(duì)照組285例；英文文獻(xiàn)1篇[11]，中文文獻(xiàn)7篇[13-19]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1，納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)(見(jiàn)表2)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 生命體征

2.3.1.1 呼吸頻率

4項(xiàng)RCT[15-16,18-19]研究了rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF對(duì)呼吸頻率的影響,研究間異質(zhì)性較小(I2=30%，P=0.23)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.35，95%CI(-2.67,-0.02)，P=0.05]，見(jiàn)圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表2 納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 試驗(yàn)組與對(duì)照組病人呼吸頻率比較的Meta分析

2.3.1.2 心率

4項(xiàng)RCT[15-16,18-19]研究了rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF對(duì)心率的影響，研究間異質(zhì)性較大(I2=92%,P<0.000 01)，探討異質(zhì)性可能與各研究基礎(chǔ)用藥、有無(wú)并發(fā)癥、心力衰竭程度不一有關(guān)，不予合并，采用描述性分析，2項(xiàng)研究[16,18]顯示：試驗(yàn)組病人心率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 納入研究的基本特征

2.3.1.3 收縮壓

4項(xiàng)RCT[15-16,18-19]研究了rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF對(duì)收縮壓的影響,研究間異質(zhì)性(I2=0%,P=0.69)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.43，95%CI(-6.04,-0.83)，P=0.010]，見(jiàn)圖3。

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組病人收縮壓比較的Meta分析

2.3.1.4 動(dòng)脈血氧飽和度

4項(xiàng)RCT[15-16,18-19]研究了rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF對(duì)動(dòng)脈血氧飽和度的影響,研究間異質(zhì)性(I2=0%,P=0.75)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.77，95%CI(0.20,1.34),P=0.008]，見(jiàn)圖4。

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組病人動(dòng)脈血氧飽和度比較的Meta分析

2.3.2 24 h尿量

2項(xiàng)RCT[15-16]研究了rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF對(duì)24 h尿量的影響,研究間異質(zhì)性較大(I2=92%，P=0.000 6)，探討異質(zhì)性可能與各研究基礎(chǔ)用藥、有無(wú)并發(fā)癥、心力衰竭程度不一有關(guān)，不予合并，采用描述性分析，1項(xiàng)研究[16]顯示：試驗(yàn)組病人24 h尿量多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

2.3.3 不良反應(yīng)

6項(xiàng)RCT[11，13-15，17，19]研究了rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF對(duì)不良反應(yīng)的影響,研究間異質(zhì)性(I2=0%,P=0.95)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.06，95%CI(0.76,1.50),P=0.72]，按不良反應(yīng)類別進(jìn)行亞組分析，兩組頭痛、低血壓、惡心嘔吐、低血鉀、胃腸道癥狀、腎功能不全、心律失常、皮疹、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖5。

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組病人不良反應(yīng)比較的Meta分析

2.3.4 CCU住院時(shí)間

2項(xiàng)RCT[18-19]研究了rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF對(duì)CCU住院時(shí)間的影響，研究間異質(zhì)性(I2=0%，P=0.65)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-4.70，95%CI(-6.96,-2.44)，P<0.000 1]，見(jiàn)圖6。

圖6 試驗(yàn)組與對(duì)照組病人心臟病監(jiān)護(hù)病房住院時(shí)間比較的Meta分析

2.4 發(fā)表性偏倚評(píng)估

基于rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF病人的不良反應(yīng)繪制漏斗圖，檢驗(yàn)文獻(xiàn)發(fā)表性偏倚，漏斗圖分析顯示：各點(diǎn)分布基本均勻、對(duì)稱，可以認(rèn)為文獻(xiàn)無(wú)明顯發(fā)表性偏倚存在，見(jiàn)圖7。

圖7 病人不良反應(yīng)漏斗圖

3 討論

Meta分析結(jié)果顯示：rhBNP聯(lián)合Levo可以降低病人收縮壓、升高動(dòng)脈血氧飽和度，改善病人生命體征及臨床狀況，與藍(lán)淦秋等[20-21]Meta分析結(jié)果一致。原因可能是rhBNP通過(guò)基因工程體外合成BNP，體外合成的BNP與內(nèi)源性BNP具有相同的氨基酸序列、空間結(jié)構(gòu)和生物學(xué)作用[22]，可以升高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)水平，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞舒張，擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈，降低心臟前后負(fù)荷。張文博等[23-25]研究也證明：rhBNP與硝酸甘油或安慰劑相比能更快地改善血流動(dòng)力學(xué)，有效降低肺毛細(xì)血管楔壓。Levo作為一種鈣離子增敏劑，與肌鈣蛋白結(jié)合后不僅可以在不增加心率、心肌耗氧量的前提下使心肌收縮力增強(qiáng)，還可以激活A(yù)TP敏感的鉀通道，擴(kuò)張血管[26]。本研究結(jié)果還顯示：rhBNP聯(lián)合Levo可以增加治療安全性、減少病人心臟病監(jiān)護(hù)病房住院時(shí)間，原因可能是rhBNP聯(lián)合Levo可以降低病人血管外肺水指數(shù)、提高心臟指數(shù)和左心室射血分?jǐn)?shù)、改善病人血流動(dòng)力學(xué)、糾正病人心肌缺血狀態(tài)，緩解病人AHF癥狀[18，24-25，27]。此外，Wang等[28]認(rèn)為：由rhBNP通過(guò)基因工程體外合成BNP后，一方面可以拮抗內(nèi)皮素、去甲腎上腺素，擴(kuò)張腎小球的入球小動(dòng)脈，提高腎小球?yàn)V過(guò)率，產(chǎn)生明顯的利尿、利鈉作用；另一方面可以拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，具有利鈉排水、降壓的作用，此與本研究結(jié)果不一致，可能與本研究入選病例少、隨訪時(shí)間短有關(guān)。

4 本研究的局限性與展望

①本研究納入的大部分是中文文獻(xiàn)，可能存在選擇性偏倚；②納入文獻(xiàn)只有8篇，其中3篇文獻(xiàn)為高質(zhì)量文獻(xiàn)，5篇為低質(zhì)量文獻(xiàn)，樣本量偏少，所有文獻(xiàn)均提到采用隨機(jī)分組方法，但個(gè)別文獻(xiàn)對(duì)于隨機(jī)方法的描述不夠全面，盲法和分配隱藏交代不清楚；③各研究選取的結(jié)局指標(biāo)不同，部分Meta分析異質(zhì)性較大，可能與基礎(chǔ)用藥、基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)；④部分陰性結(jié)果未報(bào)道，可能存在發(fā)表偏倚；⑤rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF的死亡率等預(yù)后結(jié)局尚不明確，今后在研究中應(yīng)提高研究的方法學(xué)質(zhì)量，開(kāi)展高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT以獲得更為有力的循證依據(jù)。

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