王建軍，趙德運(yùn)，張劍霄，劉 玲，劉艷輝

(河北省兒童醫(yī)院藥劑科，河北 石家莊 050031)

兒童糖尿病是兒童疾病中最為常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)慢性疾病，是胰島β細(xì)胞破壞和功能衰竭所致的機(jī)體胰島素分泌不足的自身免疫性疾病，多由基因和環(huán)境因素共同作用而產(chǎn)生，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣[1]。近幾年，兒童糖尿病發(fā)病率逐年升高，對兒童生長發(fā)育造成不利影響。由于兒童糖尿病胰島素分泌絕對缺乏，且患者年齡小、起病急、癥狀明顯、病情重、血漿胰島細(xì)胞抗體多呈陽性、血糖波動大、不穩(wěn)定，但對胰島素較為敏感，因此需長期使用胰島素進(jìn)行干預(yù)治療[2]。雖然近年來出現(xiàn)了諸如基因治療、干細(xì)胞移植和外科手術(shù)治療等多種手段，但短期內(nèi)仍無有效代替胰島素治療的方法，因此依賴外源性胰島素補(bǔ)給仍是主要途徑。外源性胰島素的補(bǔ)給方法包括皮下注射和胰島素泵，兩者治療效果均得到公認(rèn)和肯定，但對于兒童糖尿病患者而言，胰島素需要長期使用，乃至終身，因此保證血糖控制效果的同時(shí)，不得不考慮使用成本；近年來合理控制醫(yī)療費(fèi)用增長、科學(xué)合理分配有限醫(yī)療衛(wèi)生資源成為全球、尤其是發(fā)展中國家關(guān)注的熱點(diǎn)[3-5]。但關(guān)于兒童糖尿病患者皮下注射及胰島素泵治療方法的成本效果評價(jià)鮮有報(bào)道，不利于醫(yī)療資源最大化及降低家庭、社會負(fù)擔(dān)[6]。本研究通過評價(jià)糖尿病兒童胰島素皮下注射及胰島素泵治療方法的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)，旨在優(yōu)化治療方案、降低治療成本，現(xiàn)報(bào)告如下。

1研究對象與方法

1.1研究對象

隨機(jī)選取河北省兒童醫(yī)院2016年1月至2017年6月78例1型糖尿病兒童，男49例、女29例，年齡3～15歲，病程0.5～3.5年，空腹血糖8.0～12.0mmol/L，餐后2h血糖15.5～19.0mmol/L，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)8.5%～11.3%。采用隨機(jī)數(shù)字表法，按照1:1比例將所有兒童隨機(jī)分為觀察組和對照組，各39例。

1.2病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)①1型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：空腹血糖≥7.0mmol/L，餐后2h血糖≥11.1mmol/L，其中餐后2h血糖采用75.0g無水葡萄糖水溶液作為糖負(fù)荷；②HbA1c≥6.5%；③近3個(gè)月體重穩(wěn)定、未服用其他影響血糖水平的非降糖藥物(激素、干擾素、磺胺類藥物、苯妥英鈉等)；④未出現(xiàn)微血管并發(fā)癥及心肝腎功能損傷；⑤自愿接受研究，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)育異常；②糖尿病酮癥酸中毒、嚴(yán)重感染；③轉(zhuǎn)院或轉(zhuǎn)科治療；④其他消化、血液、免疫系統(tǒng)疾??；⑤研究期間失訪或因重大事件退出本研究。

1.3治療方法

觀察組兒童取平臥位，選擇臍周，采用胰島素泵持續(xù)皮下注射(胰島素泵由美國Mini MeD公司生產(chǎn)的MMT-712WWL泵)，予以短效胰島素諾和靈(國藥準(zhǔn)字H20133107)，全天用量0.75～1.00U/kg，其中40.0%～50.0%作為基礎(chǔ)量，剩余量的1/3作為餐前大劑量；采用胰島素泵兒童每3～5天更換一次導(dǎo)引針部位，位置以腹壁為主，每次間隔1.0cm，避免重復(fù)多次同部位注射。對照組兒童可選取多部位，例如上臂前外側(cè)、腹壁、大腿前外側(cè)等，每次注射點(diǎn)間隔1.0cm，避免同一部位多次反復(fù)注射。對照組采用每日多次皮下注射胰島素，于早餐、中餐前予以諾和靈R，晚餐前采用諾和靈30R或50R，且根據(jù)血糖水平及時(shí)調(diào)整基礎(chǔ)量、餐前大劑量。兩組兒童血糖水平監(jiān)測均采取羅氏公司血糖儀、血糖試紙檢測手指末梢血糖，對三餐前、后2h等時(shí)間段進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測，根據(jù)血糖及時(shí)調(diào)整基礎(chǔ)量和餐前大劑量。

1.4觀察指標(biāo)及評價(jià)方法

觀察和記錄兩組患兒入院和出院時(shí)血糖水平變化、HbA1c、低血糖發(fā)生率、胰島素用量、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)(治療成本：直接成本、間接成本，成本-效果比，敏感度)。血糖檢測采用Beckman Coulter全自動生化分析儀與配套試劑盒測定，HbA1c測定采用Quo-Test高壓液相免疫熒光色譜檢測儀及配套HbA1c檢測試劑盒測定。其中治療成本中直接成本包括：掛號費(fèi)、檢查費(fèi)(含化驗(yàn)費(fèi)和放射費(fèi))、診療費(fèi)(含注射費(fèi)、護(hù)理費(fèi))及藥品費(fèi)、床位費(fèi)；間接成本包括：因病導(dǎo)致患者及其家庭的經(jīng)濟(jì)損失，包括誤工費(fèi)、勞動消耗、交通費(fèi)等，直接成本費(fèi)用按照收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算(按照2016—2017年河北省三級甲等醫(yī)院收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)和醫(yī)院中標(biāo)藥物價(jià)格為準(zhǔn))。敏感度：為了驗(yàn)證假設(shè)或評估結(jié)果對數(shù)據(jù)的影響程度，本文將藥品成本分別降低15%計(jì)算。

血糖控制效果評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]：①控制理想，指空腹血糖≤6.1mmol/L、餐后2h血糖≤8.1mmol/L；②控制一般，指空腹血糖≤7.0mmol/L、餐后2h血糖≤10.0mmol/L；③控制不佳，指空腹血糖>7.0mmol/L、餐后2h血糖>10.0mmol/L。總有效率(%)=(控制理想+控制一般)/(控制理想+控制一般+控制不佳)×100.0%。

成本-效果比[治療總成本(C)/治療總效果(E%)，C/E]，采用單位效果所花費(fèi)的成本進(jìn)行表示，其值越低，說明意義越大。本研究兩組只計(jì)算藥品直接成本(因間接成本和隱性成本均存在不確定因素，且兩組患者所進(jìn)行的檢查等診療項(xiàng)目相同，本研究只計(jì)算藥品直接成本)。藥品成本：因本研究中僅涉及胰島素治療方法不同，故藥品成本為胰島素藥物成本。所有費(fèi)用以2016—2017年河北省三級甲等醫(yī)院收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)和醫(yī)院中標(biāo)藥品價(jià)格為準(zhǔn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1一般資料比較

兩組兒童性別、年齡、病程、血糖和HbA1c水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

2.2兩組兒童出院時(shí)血糖控制效果對比

觀察組兒童血糖控制理想率、總有效率均高于對照組(χ2值分別為3.950、3.450，均P<0.05)，見表2。

2.3兩組兒童血糖達(dá)標(biāo)、住院時(shí)間、胰島素用量及低血糖發(fā)生率對比

觀察組血糖達(dá)標(biāo)、住院時(shí)間、胰島素用量及低血糖發(fā)生率均低于對照組(均P<0.05)，見表3。

因素觀察組(n=39)對照組(n=39)χ2/tP男25(64.103)24(61.538)1.2050.068女14(35.897)15(38.462)1.1980.070年齡(歲)6.512±1.2086.404±1.1711.4620.062病程(年)2.009±0.3421.968±0.3212.0010.059空腹血糖(mmol/L)10.311±0.50210.411±0.5822.1500.057餐后2h血糖(mmol/L)17.120±1.40117.322±1.3501.5490.060HbA1c(%)10.063±0.37110.122±0.4081.4350.061

表2 兩組糖尿病兒童出院時(shí)血糖控制效果對比[n(%)]

表3 兩組糖尿病兒童血糖達(dá)標(biāo)、住院時(shí)間、胰島素用量及低血糖發(fā)生率比較

2.4兩組兒童出院時(shí)成本效果敏感度比較

觀察組成本效果敏感度小于對照組(均P<0.05)，見表4。

Table 4 Comparison of cost-effectiveness sensitivity between two groups of children with diabetes

3討論

3.1胰島素泵血糖控制優(yōu)勢

早期采取胰島素不僅能有效控制兒童糖尿病血糖水平，同時(shí)還能極大地延緩和降低并發(fā)癥發(fā)生率、減弱高糖毒性對β細(xì)胞的進(jìn)一步損傷等。有研究表明血糖降低1%，微血管、大血管并發(fā)癥發(fā)生率可下降20%。但傳統(tǒng)的多次皮下注射胰島素雖能控制血糖，但反復(fù)多次的注射可導(dǎo)致注射部位疼痛、脂肪萎縮、依從性低下且無法有效模擬正常胰島素分泌模式；胰島素泵是一種機(jī)動靈活的給藥方式，能夠較為精確、理想地調(diào)整胰島素用量，從而更好的實(shí)現(xiàn)血糖控制、減少血糖波動等目標(biāo)，進(jìn)而改善患者生活質(zhì)量、提升患者信心、滿足患者自尊等[8-9]。

3.2胰島素使用經(jīng)濟(jì)學(xué)研究現(xiàn)狀

近年來隨著醫(yī)療費(fèi)用的急劇上漲及醫(yī)保付費(fèi)制度改革，臨床治療時(shí)，除考慮療效，還需側(cè)重醫(yī)療經(jīng)濟(jì)衡量，即在確保治療安全、有效基礎(chǔ)上，盡量控制醫(yī)療成本，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。所以近年來藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成為研究熱點(diǎn)，該學(xué)科通過運(yùn)用經(jīng)濟(jì)學(xué)原理、方法、技術(shù)，結(jié)合流行病學(xué)、決策學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)，評價(jià)臨床藥物治療成本、效果及二者間關(guān)系，將藥物治療某一疾病的既定目的和效果作為治療終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)，計(jì)算、對比治療終點(diǎn)的費(fèi)用和效果，進(jìn)而篩選與優(yōu)化治療方案，指導(dǎo)臨床合理用藥、節(jié)約衛(wèi)生資源、降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等[10-11]。但關(guān)于1型糖尿病兒童胰島素注射的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究較少，而關(guān)于2型糖尿病和口服藥物報(bào)道甚多，限制了1型糖尿病兒童胰島素注射的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，不利于減輕此類患兒的家庭負(fù)擔(dān)[12]。

研究表明糖尿病治療經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)包括直接成本、間接成本和無形成本，其中直接成本含有預(yù)防、檢測、治療糖尿病及其急慢性并發(fā)癥費(fèi)用，間接成本是由糖尿病發(fā)病、長期失能及早死所致的患者勞動力損失價(jià)值，多由疾病造成的收入損失予以反映；無形成本則指糖尿病及其并發(fā)癥對患者生活質(zhì)量造成的影響，即緊張、焦慮等精神因素導(dǎo)致的生活質(zhì)量下降而帶來的經(jīng)濟(jì)損失[13-14]。

3.3糖尿病兒童胰島素皮下注射與胰島素泵的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果

本研究僅評價(jià)糖尿病兒童胰島素皮下注射與胰島素泵的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)，通過研究方案優(yōu)化，證明胰島素泵在血糖控制方面優(yōu)于胰島素皮下注射，且能顯著縮短血糖達(dá)標(biāo)、住院時(shí)間，減少胰島素用量、降低低血糖發(fā)生率，說明胰島素泵在糖尿病兒童治療方面優(yōu)于胰島素皮下注射方法。評價(jià)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)后，結(jié)果顯示使用胰島素泵治療可以減少胰島素費(fèi)用、降低成本-效果比。但藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)研究具有不確定性和潛在的偏倚，結(jié)果可能受到諸多因素的干擾，影響了數(shù)據(jù)穩(wěn)定性和可信度，進(jìn)一步引入敏感度是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中成本效果分析過程中不可缺少的環(huán)節(jié)[15]，因此本研究將藥物費(fèi)用下降15%，重新計(jì)算成本和效果，提升數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性、可信度等。結(jié)果表明敏感度分析與成本效果比一致，結(jié)論可靠。

綜上所述，糖尿病兒童應(yīng)用胰島素泵治療優(yōu)于胰島素皮下注射方法，不僅療效顯著，同時(shí)安全、經(jīng)濟(jì)，利于平衡療效與成本間關(guān)系，是一種可行的治療方法，建議優(yōu)先使用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]劉敏,尹士男.從長期獲益看胰島素泵治療糖尿病的成本效益[J].藥物評價(jià),2014,11(9):31-35.

[2]Suzuki D,Toyoda M,Kimura M,etal.Effects of liraglutide,a human glucagon-like peptide-1 analogue,on body weight,body fat area and body fat-related markers in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Intern Med,2013,52(10):1029-1034.

[3]陶桂香,徐洋.1型糖尿病發(fā)病機(jī)制及治療研究[J].中國免疫學(xué)雜志,2015,31(10):1297-1303.

[4]Dulhunty J M,Roberts J A,Davis J S,etal.Continuous infusion of beta-lactam antibiotics in severe sepsis: a multicenter double-blind, randomized controlled trial[J].Clin Infect Dis,2013,56(2):236-244.

[5]楊詩汝,張新平.胰島素泵持續(xù)皮下輸注(CSII)和多次皮下注射(MDI)治療糖尿病的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)[J].藥學(xué)與臨床研究,2014,22(1):92-95.

[6]陳勝,鐘如意,李妙.胰島素泵持續(xù)皮下輸注與多次皮下注射胰島素強(qiáng)化治療1型糖尿病患兒的療效比較[J].臨床合理用藥雜志,2016,9(20):85-86.

[7]韓琦.新編兒科常見病治療學(xué)[M].西安:西安交通大學(xué)出版社,2015:428-430.

[8]Rong Z,Wang M,Hu Z,etal.An effective approach to prevent immune rejection of human ESC-derived allografts[J].Cell Stem Cell,2014,14(1):121-130.

[9]毛佳,顧愹,楊濤.1型糖尿病胰島功能保護(hù)的治療前景[J].中華糖尿病雜志,2013,5(2):68-72.

[10]Lane J E,Shivers J P,Zisser H.Continuous glucose monitors:current status and future developments[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2013,20(2):106-111.

[11]Yang X,Zheng S G.Interleukin-22:a likely target for treatment of autoimmune diseases[J].Autoimmunity Rev,2014,13(6):615-620.

[12]Bi Y,Tong G Y,Yang H J,etal.The beneficial effect of metformin on β- cell function in non-obese Chinese subjects with newly diagnosed type 2 diabetes[J].Diabetes Metab Res Rev,2013,29(8):664-672.

[13]鞏純秀.兒童1型糖尿病的規(guī)范治療[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2016,36(7):551-556.

[14]Poolsup N,Suksomboon N,Kyaw A M.Systematic review and meta-analysis of the effectiveness of continuous glucose monitoring(CGM)on glucose control in diabetes[J].Diabetol Metab Syndr,2013,5:39.

[15]王旭艷,李佳,汪治華.胰島素泵在治療兒童糖尿病酮癥酸中毒的療效對比[J].中國婦幼健康研究,2016,27(8):962-964.