張穎 蘇俊 王錦權(quán) 唐光政 胡煒 毛洪京 任婉文 劉義 余正和

近年來隨著重癥醫(yī)學的快速發(fā)展，重癥患者轉(zhuǎn)出ICU的患者逐漸增多，由于疾病本身、ICU環(huán)境、有創(chuàng)通氣、活動限制等因素影響，患者在轉(zhuǎn)出ICU后常發(fā)生一系列心身障礙，如ICU獲得性衰弱、認知障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等，又稱為ICU后綜合征，其中以睡眠障礙最為常見[1]，這些障礙嚴重影響ICU轉(zhuǎn)出患者的身體康復(fù)和生存質(zhì)量，導致一系列家庭與社會問題。失眠認知行為療法（cognitive behavioral therapy for insomnia，CBT-I）通過改變患者對睡眠的錯誤認知和不良生活行為習慣，以改善其睡眠狀況，多項研究結(jié)果均證明了CBT-I治療失眠癥的有效性和持久性，被國內(nèi)外治療指南作為一線推薦[2]。非苯二氮卓類藥物右佐匹克隆是一種可以興奮GABA能神經(jīng)元的鎮(zhèn)靜催眠藥，半衰期短，次日殘余效應(yīng)低，一般不產(chǎn)生日間困倦，產(chǎn)生藥物依賴的風險較傳統(tǒng)苯二氮卓類藥物低，治療失眠安全有效，長期使用無顯著不良反應(yīng)[3]。目前雖然ICU后綜合征已經(jīng)引起學者的普遍關(guān)注，但是針對ICU轉(zhuǎn)出患者的睡眠障礙研究較少，筆者通過對ICU轉(zhuǎn)出患者進行問卷調(diào)查及臨床對照研究，探討ICU轉(zhuǎn)出患者睡眠障礙發(fā)生的易患因素與干預(yù)措施，并觀察CBT-I聯(lián)合右佐匹克隆片對ICU轉(zhuǎn)出患者睡眠障礙的臨床療效與安全性。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015年1月至2016年12月杭州市第七人民醫(yī)院睡眠障礙門診或住院患者共58例，年齡18～55歲，均右利手；均為曾收住綜合醫(yī)院ICU的危重病患者，ICU住院時間＞72h，病情穩(wěn)定后轉(zhuǎn)入普通病房，出現(xiàn)睡眠障礙并持續(xù)超過1個月，均符合精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第5版）（DSM-5）[4]失眠癥診斷標準。排除標準：各類精神疾病引起的繼發(fā)性失眠或共病失眠，正在有規(guī)律服用安眠藥或抗精神病藥，軀體性疾病導致的失眠患者如癲癇病史、腦外傷、腦腫瘤、腦炎、腦血管疾病、腦代謝等疾病史。采用隨機數(shù)字表法將58例患者分為認知行為療法聯(lián)合右佐匹克隆片治療組（研究組）29例和單純右佐匹克隆片治療組（對照組）29例。研究組男 14例，女 15例；年齡（44.6±9.1）歲；BMI（21.3±2.4）kg/m2；對照組男 15 例，女 14 例；年齡（46.1±7.8）歲；BMI（21.4±4.1）kg/m2；兩組患者性別、年齡、BMI等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。本研究方案經(jīng)杭州市第七人民醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會審核批準，并經(jīng)所有患者簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 藥品與儀器 右佐匹克隆片，規(guī)格為每片3mg，成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn)。Embla N/S7000睡眠監(jiān)測系統(tǒng)為冰島Medcare Flaga公司產(chǎn)品。

1.2.2 認知行為療法 包括睡眠衛(wèi)生教育、行為治療（刺激控制、睡眠限制、肌肉放松法、生物反饋等）、認知治療（認知重建、矛盾意向法等）[5]。

1.2.3 治療方法 治療開始右佐匹克隆片均予以3mg/d，2周后減至 2mg/d，4周后減至1mg/d，睡前1h服用，連續(xù)服用28d。認知行為治療共4周，2次/周；采用面對面治療＋電話指導治療模式，第1次為面對面訪談治療40～60min；第1、2、3周末患者來醫(yī)院進行面對面認知行為治療30min；第1、2、3、4周內(nèi)各進行1次電話指導治療，每次15～20min。治療內(nèi)容包括睡眠限制、刺激控制療法、松弛為基礎(chǔ)的干預(yù)、認知療法、睡眠衛(wèi)生保健教育等方面。在第1次面對面訪談治療時向患者介紹整個CBT-I操作流程與方法，并將CBT-I的具體內(nèi)容書寫打印成文字資料與睡眠日記一起裝印成冊，交給患者保管并要求其在每周內(nèi)日常生活中自助實施及記錄，每周復(fù)診時帶來醫(yī)院，在第1、2、3、4周內(nèi)由睡眠障礙科醫(yī)生與患者電話聯(lián)系，溝通患者睡眠情況及CBT-I實施中的問題，給予相應(yīng)指導及支持鼓勵。

1.3 觀察指標 兩組患者入組時根據(jù)ICU出院記錄與費用清單，記錄患者在ICU住院時間以及是否使用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物及種類；采用問卷調(diào)查方式調(diào)查患者在ICU住院期間是否存在疼痛、焦慮、失眠、不安全感、交流困難等不適，是否希望家屬陪護，以及對機械通氣、各種治療干預(yù)和侵入性操作（如深靜脈置管、留置胃管、靜脈注射）的記憶程度和痛苦程度。

分別于入組時和治療4周后對兩組患者采用多導睡眠監(jiān)測（polysomnography，PSG）和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（pittsburgh sleep quality index，PSQI）量表評估睡眠改善的情況。應(yīng)用焦慮癥狀自評量表（self-rating anxiety scale，SAS）、抑郁癥狀自評量表（self-rating depression scale，SDS）評估情緒水平；不良反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale，TESS）評估不良反應(yīng)發(fā)生情況。

睡眠監(jiān)測室需保持安靜且室溫保持在18～25℃。為避免首夜效應(yīng)的影響，對患者進行連續(xù)2個晚上的睡眠監(jiān)測，第一晚讓患者適應(yīng)睡眠監(jiān)測室的環(huán)境，第二晚的睡眠監(jiān)測數(shù)據(jù)用于研究。如果測試結(jié)果顯示患者不符合入組標準，或者具有原發(fā)性失眠以外的睡眠障礙，則將其排除入組。本研究中，PSG 監(jiān)測，PSQI、SAS、SDS 評分，TESS評定均由精神科主治以上臨床醫(yī)師評定，且不參與臨床治療過程（對分組單盲）。

1.4 療效評價

1.4.1 PSG 測量指標包括：（1）睡眠總時間：從入睡開始計時至最后覺醒的時間減去整個睡眠期間出現(xiàn)覺醒的時間；（2）入睡時間：從熄燈開始至Ⅰ期睡眠（S1）出現(xiàn)的時間；（3）覺醒時間：從睡眠開始計時至最后覺醒前的睡眠期間內(nèi)所有覺醒時間的累計；（4）睡眠效率：睡眠總時間與總記錄時間的比值。（5）睡眠結(jié)構(gòu)：包括非快速眼動Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期睡眠和快速眼動睡眠。

1.4.2 PSQI 評定兩組患者干預(yù)前、后的睡眠質(zhì)量。PSQI是由19項自評條目和5項他評條目構(gòu)成，其中的第19項自評條目和5項他評條目不參與計分。參與計分的18項自評條目各成分得分累積起來為PSQI總分，總分范圍為0～21分，得分越高表示睡眠質(zhì)量越差；被試者完成該問卷需要5～10min。

1.4.3 SAS及SDS 采用SAS及SDS評定兩組患者干預(yù)前、后的焦慮及抑郁狀態(tài)，SAS標準分的分界值為50分，50～59分為輕度焦慮，60～69分為中度焦慮，69分以上為重度焦慮；SDS標準分的分界值為53分，53～62分為輕度抑郁，63～72分為中度抑郁，＞72分為重度抑郁。

1.4.4 TESS 采用TESS對兩組患者治療過程中出現(xiàn)的每項癥狀作三方面的評定：嚴重程度、臨床癥狀和藥物相關(guān)性以及采取的措施，癥狀按系統(tǒng)分為：行為毒性，化驗異常，神經(jīng)系癥狀，自主神經(jīng)癥狀，心血管系癥狀和其它癥狀等6類，分別予以統(tǒng)計。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者不適體驗存在比例 發(fā)生睡眠障礙的ICU轉(zhuǎn)出患者其有中56.9%ICU住院時間超過7 d，62.1%的患者使用過咪達唑侖，20.7%的患者使用過右美托咪定；60.3%的患者經(jīng)歷過焦慮，72.4%的患者缺乏睡眠，84.5%的患者記得機械通氣；39.6%的患者經(jīng)歷過疼痛，48.3%的患者希望陪護，25.9%的患者記得有創(chuàng)操作。

2.2 兩組患者治療前后PSQI、PSG和睡眠結(jié)構(gòu)比較治療后兩組患者PSQI得分均顯著下降，而且研究組PSQI分低于對照組；治療后兩組患者無論在入睡時間和覺醒時間，還是在總睡眠時間和睡眠效率等方面均有明顯改善，而且研究組較對照組改善地更為明顯；在睡眠結(jié)構(gòu)方面研究組改善明顯優(yōu)于對照組（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后PSQI、PSG和睡眠結(jié)構(gòu)的比較

2.3 兩組患者治療前后SAS、SDS評分比較 兩組患者治療前SAS、SDS評分差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），治療后研究組SAS、SDS評分均顯著低于對照組（均P＜0.05）；與治療前相比，研究組及對照組SAS、SDS評分均顯著降低（均P＜O.01），見表2。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)有頭痛、惡心、消化不良、味覺異常、嗜睡、口干、眩暈等癥狀均較輕，持續(xù)1～3d后均自動緩解，無特殊處理，均未因不良反應(yīng)而退出研究。因此對兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率按計數(shù)資料進行統(tǒng)計，研究組與對照組的不良反應(yīng)總體發(fā)生率分別為52.50% 和 55.00%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0.633，P ＞0.05），見表 3。

表2 兩組患者組間及組內(nèi)治療前后SAS、SDS的比較（分）

3 討論

重癥患者病情嚴重程度高、診斷治療過程長，入住ICU后雖然采取了一些非藥物治療（包括改善環(huán)境、心理治療、物理療法）和藥物手段常規(guī)進行鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，但是仍然有高達50%的患者離開ICU后遺有疼痛、焦慮、睡眠障礙和希望陪護、記得氣管插管、有創(chuàng)操作等不適體驗的痛苦記憶[6]。本研究發(fā)現(xiàn)ICU住院超過7d，使用過苯二氮卓類藥物、經(jīng)歷過焦慮失眠、機械通氣的患者，往往轉(zhuǎn)出ICU后發(fā)生睡眠障礙的概率增加。這可能與患者長時間處于ICU特殊的環(huán)境下，心理和生理均遭受不同程度的惡劣影響有關(guān)。入住ICU后患者的時間觀念混亂、日夜規(guī)律顛倒、噪音燈光吸痰刺激、氣管插管有創(chuàng)通氣、長期臥床肢體制動、遠離親人無法交流、潛在的心理壓力以及苯二氮卓類藥物應(yīng)用等，眾多的刺激與壓力向患者襲來，使其產(chǎn)生一系列急性心理應(yīng)激反應(yīng)，如情緒低落、易激惹、躁動、譫妄等伴有強烈情感體驗的精神運動性興奮或精神運動性抑制，這些都是ICU后綜合征發(fā)生的高危因素或者說是早期心理障礙的表現(xiàn)[7]。同時，這些因素都會影響患者的睡眠，他們的睡眠通常處于清醒期、慢波睡眠的1期與2期這3個時期，很少有患者能夠進入3期和快速眼動睡眠期，因而大腦皮層細胞得不到充分的休息，導致一系列生理心理功能障礙又會隨之而來[8]。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[例（%）]

目前苯二氮卓類藥物仍然是國內(nèi)處方量最大、應(yīng)用最廣的鎮(zhèn)靜催眠藥物，在急性短期失眠時使用可以快速緩解癥狀，但是長期使用容易引發(fā)藥物依賴、認知損害、共濟失調(diào)甚至增加交通事故等不良后果[9]。

右佐匹克隆是非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥，為佐匹克隆的右旋單一異構(gòu)體，選擇性地作用于w1、2受體[10]，口服吸收迅速，達峰時間為1～2h，血漿半衰期為5～6h，目前右佐匹克隆已經(jīng)成為睡眠障礙門診和住院治療失眠的常用藥物。有研究顯示右佐匹克隆通過延長慢波睡眠時間百分比，對失眠患者睡眠結(jié)構(gòu)的改善優(yōu)于絕大多數(shù)傳統(tǒng)的苯二氮卓類藥物[11]。但是藥物治療并不能改變患者對睡眠的錯誤觀念和態(tài)度，而這不可避免地影響藥物的療效，尤其是ICU轉(zhuǎn)出患者的心理障礙癥狀普遍存在，55%的ICU轉(zhuǎn)出患者會出現(xiàn)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（posttraumatic stress disorder，PTSD）、焦慮抑郁、睡眠障礙等癥狀[12]。PTSD是指由于受到突發(fā)性、威脅性或災(zāi)難性的生活事件，導致個體延遲出現(xiàn)和長期持續(xù)存在的心理障礙，最常見的臨床表現(xiàn)是再度體驗，回避反應(yīng)和高度警覺，以至出現(xiàn)難以入睡、易驚醒等睡眠障礙[13]。

目前CBT-I因其有效性和安全性已被世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦為治療失眠的首選方法[14]，CBT-I通過改變患者對睡眠的錯誤認知和不良生活行為習慣，以改善其睡眠狀況，得到了2016年美國醫(yī)師協(xié)會的推薦。

本研究采用CBT-I聯(lián)合右佐匹克隆對ICU轉(zhuǎn)出患者睡眠障礙進行療效觀察，研究組CBT-I聯(lián)合右佐匹克隆與對照組單用右佐匹克隆相比在睡眠時間、睡眠效率方面改善更明顯。在睡眠結(jié)構(gòu)方面，研究組認知行為治療明顯增加Ⅲ期睡眠及快速眼動期睡眠，Ⅲ期睡眠即深度睡眠，人體各種生命活動降低到最低程度，大腦皮層細胞處于休息狀態(tài),促進生長發(fā)育的激素分泌和釋放達到高峰，顯著增強機體免疫能力；快速眼動期睡眠期腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成增加,對腦功能的發(fā)育，延緩腦細胞的衰老至關(guān)重要[15]。有研究顯示，苯二氮卓類藥物主要延長Ⅱ期睡眠，對Ⅲ期及快速眼動睡眠無明顯改善；右佐匹克隆的藥理作用與經(jīng)典的苯二氮卓類藥物非常相似，能有效縮短睡眠潛伏期、減少夜間覺醒次數(shù)和增加睡眠時間，但是對Ⅲ期及快速眼動睡眠也無明顯改善[16]，從而導致患者主觀感覺睡眠改善不明顯，體力及精力沒有恢復(fù)，甚至出現(xiàn)記憶力下降等不適表現(xiàn)，與本研究結(jié)果一致。

本研究中，CBT-I聯(lián)合右佐匹克隆組患者焦慮抑郁情緒改善好于單純藥物右佐匹克隆組，考慮失眠癥不僅是一個睡眠生理紊亂，同時還是一個心理紊亂過程，失眠癥患者常伴有不同程度的焦慮、抑郁情緒，也是抑郁癥的高危人群。CBT-I的實施要素主要包括認知治療、行為治療和睡眠衛(wèi)生健康教育等[17]，治療周期一般在4周左右；CBT-I聯(lián)合右佐匹克隆既可以促使患者入睡時間縮短、睡眠效率提高、進而改善睡眠狀況，同時認知治療又可以改善患者睡眠相關(guān)不良信念與態(tài)度，使患者對睡眠滿意度增加，減輕患者的焦慮和抑郁癥狀。

本研究不足之處在于樣本量較小，臨床觀察時間較短，對中長期療效預(yù)后未做比較，同時由于傳統(tǒng)面對面CBT-I常常受到時間、地域、治療師缺乏、治療費用昂貴等因素影響而難以有效、廣泛地開展[18]。近年來，隨著互聯(lián)網(wǎng)和智能手機不斷普及，使得CBT-I通過網(wǎng)絡(luò)方式傳播成為可能[19]，我院目前進行的個體與互聯(lián)網(wǎng)認知行為治療失眠癥患者的療效觀察已經(jīng)取得一定的經(jīng)驗，正在積極研究中[20]。

綜上所述，CBT-I聯(lián)合右佐匹克隆治療ICU轉(zhuǎn)出患者睡眠障礙總體療效好于單純藥物右佐匹克隆，且對改善失眠癥患者的入睡時間、睡眠效率及焦慮抑郁情緒效果較好，安全性好，值得臨床應(yīng)用及進一步觀察遠期療效。

[1]Parsons EC,Kross EK,CaldwellES,et al.Post-discharge insomnia symptoms are associated with quality of life impairment amongst survivors ofacute lung injury[J].Sleep Med,2012,13(8):1106-1109.

[2]Kyle SD,Miller CB,Rogers Z,et al.Sleep restriction therapy for insomnia is associated with reduced objective total sleep time,increased daytime somnolence,and objectively impaired vigilance:implications for the clinical management of insomnia disorder[J].Sleep,2014,37(2):229-237.

[3]Pinto LR Jr,Bittencourt LR,Treptow EC,et al.Eszopiclone versus zopiclone in the treatment of insomnia[J].Clinics(Sao Paulo),2016,71(1):5-9.

[4]Kalmbach DA,PillaiV,Arnedt JT,et al.DSM-5 Insomnia and Short Sleep:Comorbidity Landscape and Racial Disparities[J].Sleep,2016,39(12):2101.

[5]Burman Deepa.Sleep Disorders:Insomnia[J].FP Essent,2017,60:22-28.

[6]McKinley S,Fien M,Elliott R,et al.Sleep and psychological health during eady recovery from critical illness:an observational study[J].J Psychosom Res,2013,75(6):539-545.

[7]Wade DM,Howell DC,Weinman JA,et al.Investigating risk factors for psychological morbidity three months after intensive care:a prospective cohort study[J].Crit Care,2012,16(5):R192.

[8]Jackson JC,Ely EW.Cognitive impairment after critical illness:etiologies,risk factors,and future directions[J].Semin Respir Crit Care Med,2013,34(2):216-222.

[9]Anthierens S,Pasteels I,Habraken H,et al.Barriers to nonpharmacologic treatments for stress,anxiety,and insomnia:family physicians'attitudes toward benzodiazepine prescribing[J].Can Fam Physician,2010,56:398-406.

[10]Kumar S,Alam MN,Rai S,et al.Central nervous system sites of the sleep promoting effects of eszopiclone in rats[J].Neuroscience,2011,181:67-78.

[11]Ye M,Garcia-Rill E.Potentiating effect of eszopiclone on GABA(A)receptor-mediated responses in pedunculopontine neurons[J].Sleep,2009,32:879-887.

[12]Wade DM,Brewin CR,Howell DC J,et al.Intrusive memories of hallucinations and delusions in traumgtized intensive care patients:An interview study[J].Br J Health Psychol,2015,20(3):613-631.

[13]Chlan L,Savik K.Patterns of anxiety in critically ill patients receiving mechanical ventilatory support[J].Nurs Res,2011,60(3 Suppl):S50-S57.

[14]Geiger-Brown JM,Rogers VE,Liu W,et al.Cognitive behavioral therapy in persons with comorbid insomnia:a meta-analysis[J].Sleep Med Rev,2015,23:54-67.

[15]Younes M,Raneri J,Hanly P.Staging Sleep in Polysomnograms:Analysis of Inter-Scorer Variability[J].J Clin Sleep Med,2016,12(6):885-894.

[16]Bettica P,Squassante L,Groeger JA,et al.Differentialeffects of a dual orexin receptor antagonist(SB-649868)and zolpidem on sleep initiation and consolidation,SWS,REM sleep,and EEG power spectra in a model of situational insomnia[J].Neuropsychopharmacology,2012,37(5):1224-1233.

[17]Siebem AT,Suh S,Nowakowski S.Non-Pharmacological Treatment ofInsomnia[J].Neurotherapeutics,2012,9(4):717-727.

[18]Cheng SK,Dizon J.Computerised cognitive behavioural therapy for insomnia:a systematic review and meta-analysis[J].Psychother Psychosom,2012,81(4):206-216.

[19]Ritterband LM,Thorndike FP,Gonder-Frederick LA,et al.Efficacy of an internet-based behavioral intervention for adultswith insomnia[J].Arch Gen Psychiatry,2009,66(7):692-698.

[20]毛洪京,徐蓮蓮,余正和,等.個體與互聯(lián)網(wǎng)認知行為治療失眠癥患者的療效觀察[J].中華精神科雜志,2017,50(1):41-46.