傅春燕 程雪 潘穎 陳述政 徐民

乳腺癌是全球第二大常見癌癥，也是女性最常見的癌癥和死亡原因之一[1-2]。研究顯示老齡化、癌癥家族史、不良飲食習(xí)慣等都是乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素[3-5]。內(nèi)源性代謝物和外源性致癌物質(zhì)可引起遺傳損傷[6]，致癌基因和腫瘤抑制基因突變[7]最終可能導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生。此外，在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中，氧化應(yīng)激可能對細(xì)胞增殖和惡性轉(zhuǎn)化起促進(jìn)作用[8]。位于染色體7q21.3上的對氧磷酶1（paraoxonase 1，PON1）不僅能夠降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，還與多種癌癥的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。Wu等[9]認(rèn)為PON1多態(tài)性可能與乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。PON1表達(dá)和基因型分布在不同人群中差異很大[10]。PON1基因的編碼區(qū)存在兩種常見的功能性單核苷酸多態(tài)性，分別是L55M和Q192R位點(diǎn)基因多態(tài)性[10-11]。PON1低活性一直是胃癌[12]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[13]和心血管疾病[14]等的風(fēng)險(xiǎn)因素。此外，一些研究表明PON1基因L55M和/或Q192R位點(diǎn)基因多態(tài)性與上皮性卵巢癌、肺癌等的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[15]。本研究探討PON1基因L55M和Q192R位點(diǎn)基因多態(tài)性與患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2010年1月至2015年4月本院乳腺甲狀腺外科收治的260例乳腺癌患者作為研究組，另外選同期260例健康婦女作為對照組。經(jīng)過組織病理學(xué)確診，年齡＞18歲，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）》[16]，并使用美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）分期系統(tǒng)[17]來確定乳腺癌患者的發(fā)展階段，納入患者治療前卡氏（KPS）評分＞80分，心電圖與心臟功能正常。健康婦女均無任何與PON1基因L55M和Q192R位點(diǎn)基因多態(tài)性相關(guān)的惡性腫瘤或其他疾病的病史。研究組患者AJCCⅠ期13例，Ⅱ期81例，Ⅲ期126例，Ⅳ期40例；淋巴結(jié)N0期 115例，N1期145例；雌激素受體（ER）陽性75例，陰性185例；孕激素受體（PgR）陽性83例，陰性177例。兩組年齡、BMI、絕經(jīng)狀態(tài)、懷孕史、吸煙和飲酒情況等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；但研究組患者有乳腺癌家族史的比例顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組對象一般資料比較

1.2 方法 收集所有受試者的信息，包括年齡、BMI、絕經(jīng)狀態(tài)、乳腺癌家族史、懷孕史、飲酒史、吸煙史，同時收集研究組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、AJCC階段、ER和PgR狀態(tài)。抽取所有受試者約2ml肘靜脈血，抽提基因組DNA，通過聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性（PCR-RFLP）對PON1基因L55M和Q192R位點(diǎn)進(jìn)行基因分型。用于擴(kuò)增L55M位點(diǎn)目的片段的引物序列如下：正向，5′-GAAGAGTGATGTATAGCCCCAG-3′；反向，5′-TTTAATCCAGAGCTAATGAAAGCC-3′（170bp）。用于擴(kuò)增Q192R位點(diǎn)目的片段的引物序列如下：正向，5′-TATTGTTGCTGTGGGACCTGAG-3′；反向，5′-CACGCTAAACCCAAATACATCTC-3′（99bp）。PCR 擴(kuò)增體系為 25μl，分別為 1.0μl的各引物，12.5μl的 Green PCR Master Mix（ThermoFisher，美國，貨號 K1081，規(guī)格200reactions），9.5μl的無菌去離子水和 2.0μl的模板DNA。PCR儀器為美國伯樂公司T100熱循環(huán)儀，PCR反應(yīng)程序?yàn)椋?5℃熱變性 5min，95℃ 45s，60℃（L55M）或59℃（Q192R）45s，72℃ 45s，40 個循環(huán)，然后在 72℃孵育10min。PCR產(chǎn)物在2.5%瓊脂糖凝膠上分離，隨后用溴化乙錠（Sigma,批號E8751,規(guī)格1g）染色觀察。進(jìn)行RFLP分析以檢測PCR擴(kuò)增后的目的片段基因型。將消化的片段在3%瓊脂糖上分離，并使用Bio-Rad GelDoc 2000 XR+System（美國伯樂公司）顯色。每次運(yùn)行中設(shè)置陰陽性對照，以確保基因型評估的準(zhǔn)確性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。使用Pearson雙側(cè) χ2檢驗(yàn)評估Hardy-Weinberg平衡，P＞0.05表示符合Hardy-Weinberg平衡。比較兩組一般資料的差異時，計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；分類變量組間比較采用χ2檢驗(yàn)。研究組和對照組的基因型和等位基因頻率的差異采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素logistic回歸分析計(jì)算乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，并計(jì)算單純基因型或等位基因的粗略O(shè)R值和95%CI；采用Bonferroni校正年齡、BMI、絕經(jīng)狀態(tài)、乳腺癌家族史、懷孕史、飲酒史、吸煙史等參數(shù)，采用多因素logistic回歸分析計(jì)算校正后的OR值和95%CI。采用多因素logistic回歸分析確定基因型頻率與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組L55M位點(diǎn)等位基因和基因型頻率分布兩組受試者的L55M位點(diǎn)的基因型頻率均符合Hardy-Weinberg平衡（均P＞0.05）?？傮w分析結(jié)果和基于絕經(jīng)狀態(tài)的分組分析結(jié)果均顯示研究組和對照組L55M位點(diǎn)基因型和等位基因頻率之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）?？傮w分析結(jié)果顯示，LL基因型頻率與LM和MM基因型頻率不同，Bonferroni校正后P＜0.05。在亞組分析中，LL基因型的頻率也與LM基因型的頻率不同，Bonferroni校正后P＜0.05。此外，在整體和亞組分析中，LL基因型頻率與攜帶M基因的頻率不同，Bonferroni校正后P＜0.05。以LL基因型和L等位基因作為參考，分析乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示LM基因型、MM基因型、LM+MM基因型或M等位基因與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（均P＜0.05）。

在基于絕經(jīng)狀態(tài)的亞組分析中，絕經(jīng)前兩組受試者中觀察到的L55M位點(diǎn)基因型頻率符合Hardy-Weinberg平衡（均P＞0.05）。由于在對照組中未觀察到MM基因型，所以無法檢查MM基因型與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。具有LM基因型和LM+MM基因型或M等位基因與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（均P＜0.05）。絕經(jīng)后兩組受試者中觀察到的L55M位點(diǎn)基因型頻率均符合Hardy-Weinberg平衡（均P＞0.05）。LM 基因型、LM+MM基因型或M等位基因與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（均P＜0.05），見表 2。

表2 兩組L55M位點(diǎn)等位基因和基因型頻率分布[例（%）]

2.2 兩組Q192R位點(diǎn)等位基因和基因型頻率分布兩組受試者的Q192R位點(diǎn)基因型頻率符合Hardy-Weinberg平衡（均P＞0.05）?？傮w分析結(jié)果顯示研究組和對照組Q192R位點(diǎn)基因型和等位基因頻率之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。以QQ基因型和Q等位基因作為參考，分析乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，總體分析結(jié)果顯示，QR基因型、RR基因型、QR+RR基因型或R等位基因與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)（均P＞0.05）?；诮^經(jīng)狀態(tài)的分組分析結(jié)果顯示研究組和對照組Q192R位點(diǎn)基因型和等位基因頻率之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。Q192R基因型或等位基因頻率與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均無關(guān)（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組Q192R等位基因和基因型頻率分布[例（%）]

2.3 L55M和Q192R位點(diǎn)基因多態(tài)性與乳腺癌患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系 本研究檢測了L55M和Q192R位點(diǎn)基因多態(tài)性與乳腺癌患者臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系，總體分析結(jié)果顯示M等位基因與絕經(jīng)狀態(tài)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)（均P＜0.05）?；诮^經(jīng)狀態(tài)的分組分析結(jié)果顯示在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后攜帶M等位基因的乳腺癌患者更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（均P＜0.05），而Q192R等位基因的突變情況與臨床病理參數(shù)之間均無關(guān)聯(lián)（均P＞0.05），見表 4～5。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，乳腺癌患者的LM基因型、MM基因型和M等位基因頻率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與相關(guān)研究結(jié)果一致[17]。此外，筆者采用Bonferroni校正多次測試，使統(tǒng)計(jì)學(xué)P值更加標(biāo)準(zhǔn)化，通過logistic回歸分析可能更適合于探索L55M位點(diǎn)基因多態(tài)性與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。研究結(jié)果顯示，與LL基因型相比，具有LM基因型患者的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加了1.543倍，而具有MM基因型患者的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加了1.906倍。另外，LM＋MM基因型或M等位基因攜帶者患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)分別增加了1.579倍和1.545倍。此外，MM基因型患者的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)高于至少1個M等位基因攜帶者（LM基因型、LM＋MM基因型和M等位基因）的風(fēng)險(xiǎn)，與國外研究結(jié)果一致[18]，然而，國外研究結(jié)果顯示，乳腺癌患者和正常人中攜帶M基因的頻率明顯高于本研究中的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，可能是由于人種的差異所致。據(jù)單倍型圖（HapMap）數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，我國西部地區(qū)的種族人群比東部人群更容易出現(xiàn)M等位基因突變。本研究中對照組只有8.5%為M等位基因突變攜帶者，與HapMap數(shù)據(jù)庫中北京漢族人群的數(shù)據(jù)一致。另外，針對美國和埃及患者的研究結(jié)果顯示，L55M位點(diǎn)M等位基因突變攜帶者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高[19]。

在基于絕經(jīng)期的亞組分析中，絕經(jīng)前對照組中未觀察到MM基因型。因此，需要較大的對照組樣本量來檢查這種基因型患者絕經(jīng)狀態(tài)和乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。Lucio等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與對照個體相比，具有MM基因型的絕經(jīng)前婦女的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加了3.83倍；然而，他們的研究未發(fā)現(xiàn)LM基因型患者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究中MM基因型與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性相對較弱，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。

在研究組或?qū)φ战M中，筆者均未發(fā)現(xiàn)Q192R位點(diǎn)等位基因和基因型頻率與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，與Hussein等[19]研究一致。然而，Gallicchio等[21]發(fā)現(xiàn) Q192R位點(diǎn)基因多態(tài)性與侵入性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，Lucio等[20]報(bào)道Q192R位點(diǎn)R等位基因與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。亞組分析研究發(fā)現(xiàn)僅在絕經(jīng)后組才觀察到Q192R位點(diǎn)R等位基因與乳腺癌降低風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系[20]，這說明R等位基因不會降低絕經(jīng)前婦女的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。本研究中筆者并未發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)前或絕經(jīng)后組中Q192R位點(diǎn)基因多態(tài)性與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。本研究結(jié)果與Gallicchio等[21]的差異說明Q192R位點(diǎn)基因多態(tài)性與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系可能與人種差異有關(guān)。近年來，Meta分析探討了PON1基因Q192R位點(diǎn)基因多態(tài)性與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，研究結(jié)果均認(rèn)為Q192R位點(diǎn)基因多態(tài)性與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)并無顯著相關(guān)性[22-23]，但Fang等[22]發(fā)現(xiàn)R等位基因一般在亞洲人群中與癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。結(jié)合前面的研究和本次研究結(jié)果可以看出，R等位基因與中國人群對乳腺癌的易感性增加并無相關(guān)性。不過關(guān)于其他地區(qū)和民族群體的流行病學(xué)研究需要進(jìn)一步研究。

表4 L55M位點(diǎn)基因多態(tài)性與乳腺癌患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系

本研究在檢測L55M和Q192R位點(diǎn)基因多態(tài)性與乳腺癌患者臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系時，總體分析結(jié)果顯示M等位基因與絕經(jīng)狀態(tài)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)?；诮^經(jīng)狀態(tài)的亞組分析結(jié)果顯示在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后攜帶M等位基因的乳腺癌患者更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在以前的兩項(xiàng)研究中也觀察到M等位基因與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)聯(lián)[17,24]。此外，Ahmed等[17]指出M等位基因與缺乏ER有關(guān)。本研究結(jié)果中也觀察到類似的趨勢，但是這種差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相比之下，M等位基因與此處觀察到的絕經(jīng)后狀態(tài)之間相關(guān)性的報(bào)道較少。Xu等[25]表明絕經(jīng)狀態(tài)是中國人群發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)因素，M等位基因突變可能在促進(jìn)腫瘤發(fā)展中發(fā)揮重要作用。相比之下，本研究未發(fā)現(xiàn)Q192R位點(diǎn)等位基因的突變情況與臨床病理參數(shù)之間的相關(guān)性。

表5 Q192R位點(diǎn)基因多態(tài)性與乳腺癌患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系

綜上所述，本研究探討了PON1基因L55M和Q192R位點(diǎn)基因多態(tài)性與患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)L55M位點(diǎn)M突變與患者的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，并且可能在腫瘤發(fā)展中發(fā)揮重要作用。相比之下，Q192R位點(diǎn)R等位基因可能不是該群體中乳腺癌敏感性和預(yù)后的合適標(biāo)記。然而，由于本研究樣本相對較小，不能夠分析我國不同民族女性差異的情況，其臨床意義可能有所限制。需要未來具有較大樣本量和不同種族婦女的研究，以研究PON1基因多態(tài)性作為乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)和腫瘤預(yù)后的遺傳標(biāo)記的作用。

[1]FerlayJ,Soerjomataram I,DikshitR,etal.Cancerincidence and mortality worldwide:Sources,methods and major patterns in GLOBOCAN2012[J].InternationalJournalofCancer,2015,136(5):E359.doi:10.1002/ijc.29210.

[2]Chen W,Zheng R,Baade PD,et al.Cancer statistics in China,2015[J].CA A Cancer Journal for Clinicians,2016,66(2):115.doi:10.3322/caac.21338.

[3]Kamińska M,CiszewskiT,opacka-Szatan K,et al.Breast cancer risk factors[J].Menopause Review,2015,14(3):196-202.doi:10.5114/pm.2015.54346.

[4]IsikA,Okan I,FiratD,etal.Anewprognostic strategyforgastric carcinoma:albumin level and metastatic lymph node ratio[J].Minerva Chirurgica,2014,69(3):147-153.doi:10.1016/s0939-4753(04)80149-2.

[5]中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會婦女保健分會乳腺學(xué)組.中國乳腺癌患者生活方式指南[J].中華外科雜志,2017,55(2):81-85.doi:10.3760/cma.j.issn.0529-5815.2017.02.001.

[6]Grundy A,Richardson H,Schuetz JM,et al.DNArepair variants and breastcancerrisk[J].Environmental&MolecularMutagenesis,2016,57(4):269.doi:10.1002/em.22013.

[7]Foratyazdi M,Neamatzadeh H,Sheikhha MH,et al.BRCA1 and BRCA2 common mutations in Iranian breast cancer patients:a Meta analysis[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention Apjcp,2015,16(3):1219-1224.doi:10.7314/APJCP.2015.16.3.1219.

[8]Zhao Y,Wang H,Pan YY,et al.Association of lipid profile levels in premenopausal and postmenopausal women with breast cancer:A meta-analysis[J].International Journal of Clinical&Experimental Medicine,2016,9(2):552-563.doi:10.1007/978-3-319-26012-9_22.

[9]Wu J,Fang M,Zhou X,et al.Paraoxonase 1 gene polymorphisms are associated with an increased risk of breast cancer in a population of Chinese women[J].Oncotarget,2017,8(15):25362-25371.doi:10.18632/oncotarget.15911.

[10]Wei GZ,Zhu MY,Fang W,et al.Paraoxonase(PON1)polymorphisms Q192R and L55M are not associated with human longevity[J].Z GerontolGeriatri,2016,49(1):24-31.doi:10.1007/s00391-015-0892-1.

[11]Kota SK,Meher LK,Kota SK,et al.Implications of serum paraoxonase activity in obesity,diabetes mellitus,and dyslipidemia[J].Indian Journal of Endocrinology&Metabolism,2013,17(3):402-412.doi:10.4103/2230-8210.111618.

[12]AtayAE,Kaplan MA,Evliyaoglu O,et al.The predictive role of Paraoxonase 1(PON1)activity on survival in patients with metastatic and nonmetastatic gastric cancer[J].Clinica Terapeutica,2014,165(1):1-5.doi:10.7471/CT.2014.1663.

[13]Ibrahim AA,El-Lebedy D,Ashmawy I,et al.Association between paraoxonase-1 gene Q192R and L55M polymorphisms in systemic lupus erythematosus(SLE)and anti-phospholipid syndrome(APS)in a population from Cairo of Egypt[J].ClinicalRheumatology,2017,36(6):1-6.doi:10.1007/s10067-017-3567-z.

[14]Wu GC,Liu HR,Leng RX,et al.Subclinicalatherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus:a systemic review and meta-analysis[J].Autoimmunity Reviews,2016,15(1):22-37.doi:10.1016/j.autrev.2015.10.002.

[15]Lei C,Wei L,Lu F,et al.Association between L55M polymorphism in Paraoxonase 1 and cancer risk:a meta-analysis based on 21 studies[J].Oncotargets&Therapy,2016,9(Issue 1):1151.doi:10.2147/OTT.S96990.

[16]中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2013版)[J].中國癌癥雜志,2013,28(8):637-693.doi:10.3969/j.issn.1007-3969.2015.09.010.

[17]Ahmed NS,Shafik NM,Elraheem OA,et al.Association of paraoxonase-1(Q192Rand L55M)gene polymorphisms and activitywith colorectal cancer and effect of surgical intervention[J].Asian Pacific Journalof Cancer Prevention Apjcp,2015,16(2):803-809.doi:10.7314/apjcp.2015.16.2.803.

[18]Türe M,Yildiz M,KarkucakM,etal.Investigation ofTNF-alpha gene(G308A)and GSTP1 gene(Ilel05Val)polymorphisms in Turkish patients with retinopathyofprematurity[J].Turkish JournalofMedical Sciences,2015,45(1):164-168.doi:10.3906/sag-1307-94.

[19]Hussein YM,Gharib AF,Etewa RL,et al.Association of L55M and Q192R polymorphisms in paraoxonase 1(PON1)gene with breast cancer risk and their clinical significance[J].Molecular&Cellular Biochemistry,2011,351(1-2):117-123.doi:10.1007/s11010-011-0718-4.

[20]Lucio C,Talesa VN,Stefania G,et al.CYP17,GSTP1,PON1 and GLO1 gene polymorphisms as risk factors for breast cancer:an Italian case-control study[J].BMC Cancer,2009,9(1):115.doi:10.1186/1471-2407-9-115.

[21]Gallicchio L,Mcsorley MA,Newschaffer CJ,et al.Body mass,polymorphisms in obesity-related genes,and the risk of developing breast cancer among women with benign breast disease[J].Cancer Detection&Prevention,2007,31(2):95-101.doi:10.1016/j.cdp.2007.02.004.

[22]Fang DH,Fan CH,Ji Q,et al.Differential effects of paraoxonase 1(PON1)polymorphisms on cancer risk:evidence from 25 published studies[J].Molecular Biology Reports,2012,39(6):6801-6809.doi:10.1007/s11033-012-1505-3.

[23]Zhang M,Xiong H,Fang L,et al.Paraoxonase 1(PON1)Q192R gene polymorphism and cancer risk:A Meta-analysis based on 30 publications[J].Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(10):4457-4463.doi:10.7314/APJCP.2015.16.10.4457.

[24]Hussein YM,Gharib AF,Etewa RL,et al.Association of L55M and Q192Rpolymorphisms in paraoxonase 1(PON1)gene with breast cancer risk and their clinical significance[J].Molecular&Cellular Biochemistry,2011,351(1-2):117-123.doi:10.1007/s11010-011-0718-4.

[25]Xu YL,Sun Q,Shan GL,et al.Risk factors ofbreast cancer in china:a case-control study[J].Med J Pumch,2011,2(5):7-14.doi:10.5114/aoms.2012.28558.