，， ， ，

隨著我國逐漸步入老齡化社會，腦血管病的發(fā)病率逐年遞增，尤其是缺血性腦卒中，發(fā)病率占腦血管病的70%～80%[1]。缺血性腦卒中逐漸成為影響人們健康的首要疾病。Astrup等[2]提出缺血半暗帶理論，隨著缺血時間的延長，腦梗死中心區(qū)周邊半暗帶逐漸減少，早期有效治療可挽救半暗帶，使其向正常組織轉(zhuǎn)化，或使其穩(wěn)定不繼續(xù)惡化，以便贏得進(jìn)一步治療的時間。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)是唯一被歐美國家臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)并推薦用于缺血性腦卒中的溶栓藥物[3-4]，推薦急性缺血性腦卒中在3 h內(nèi)予以rt-PA溶栓[5]。溶栓后病人大部分仍存在言語不清、肢體活動障礙等神經(jīng)功能缺損癥狀。近年研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)為腦梗死發(fā)生、預(yù)后的重要標(biāo)志物[6]。本研究采用麝香四黃湯聯(lián)合rt-PA治療急性缺血性腦卒中，觀察麝香四黃湯聯(lián)合rt-PA對急性缺血性腦卒中病人美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分及血清MMP-9水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年10月—2015年6月濰坊市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科急診監(jiān)護(hù)室收治的96例缺血性腦卒中病人作為研究對象，隨機(jī)分為治療組、對照組。對照組48例，男26例，女22例，年齡64.2歲±0.4歲；治療組48例，男27例，女21例，年齡64.5歲±0.3歲。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 符合溶栓適應(yīng)證：年齡>18歲；發(fā)病時間在3 h內(nèi)；NIHSS評分4分～25分；臨床癥狀符合急性腦缺血性卒中診斷；顱腦CT/磁共振成像(MRI)排除腦出血和新發(fā)梗死。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 最近3個月內(nèi)有明顯的頭部創(chuàng)傷或腦卒中；蛛網(wǎng)膜下腔出血；最近7 d內(nèi)有不可壓迫部位的動脈穿刺；有顱內(nèi)出血史；顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤；近期顱內(nèi)或脊髓內(nèi)手術(shù)；收縮壓>185 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓>110 mmHg；活動性內(nèi)出血；急性出血素質(zhì)，包括但不限于血小板計數(shù)<100×109/L；最近48 h內(nèi)接受肝素治療，活化凝血酶時間高于正常上限，正在口服抗凝劑，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.5或凝血酶原時間>15 s，正在使用直接凝血酶抑制劑或凝血因子Ⅹ；血糖水平<2.7 mmol/L； CT提示多腦葉梗死(低密度范圍>1/3大腦半球)。

1.4 治療方法 對照組給予rt-PA 0.9 mg/kg(商品名：愛通立，德國Boehringer Ingelheim 公司生產(chǎn))靜脈溶栓，最大劑量90 mg，先予以總量的10% 1 min內(nèi)靜脈推注，剩余90%予以靜脈泵入(60 min)。治療組在對照組溶栓基礎(chǔ)上加用麝香四黃湯[7]，麝香四黃湯由本院煎藥室制成，組方：麝香1 g(沖服)，牛黃1 g(沖服)，黃連10 g，黃芩10 g，生大黃6 g，炒梔子10 g，天竺黃10 g，全蝎10 g，土鱉蟲10 g，當(dāng)歸10 g，川芎10 g。每日1劑?？诜蛘弑秋?，每日1次，連用5 d。用藥期間嚴(yán)密觀察病人生命體征，并監(jiān)測治療前后病人凝血指標(biāo)、肝腎功能、血脂變化，注意病人顱內(nèi)出血情況，根據(jù)結(jié)果調(diào)整病人血壓、血糖等。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察兩組病人臨床癥狀體征改善情況，在治療前及治療后7 d、14 d分別進(jìn)行NIHSS評分，并測定血清MMP-9水平。

1.6 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)臨床癥狀及NIHSS評分評估療效。治愈：臨床癥狀完全消失，NIHSS評分降低90%～100%，傷殘0級；顯效：臨床癥狀基本消失，NIHSS評分降低50%～89%；有效：臨床癥狀部分消失，NIHSS評分降低30%～49%，傷殘程度1級～3級；無效：臨床癥狀無改善或加重，NIHSS評分降低<20%。

1.7 安全性觀察 觀察兩組病人死亡、消化道出血、泌尿道出血、牙齦出血、腦梗死后出血的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表1)

2.2 兩組NIHSS評分比較 兩組治療前NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后7 d、14 d后，兩組NIHSS評分均較治療前明顯下降(P<0.01)，但治療組下降更明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組NIHSS評分比較(±s) 分

2.3 兩組血清MMP-9比較比較 兩組治療前血清MMP-9比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療7 d、14 d后，兩組MMP-9較治療前降低(P<0.01)，治療組MMP-9較對照組下降明顯(P< 0.05)。詳見表3。

表3 兩組血清MMP-9水平的比較(±s) ng/L

2.4 不良反應(yīng) 治療過程中，治療組出現(xiàn)無癥狀性顱內(nèi)出血2例，上消化道出血1例，牙齦出血5例，腹瀉2例；對照組無癥狀性顱內(nèi)出血2例，消化道出血2例，牙齦出血6例。兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療組2例中出血腹瀉，可能與中藥中含有大黃等相關(guān)藥物有關(guān)，但均在可控范圍。

3 討 論

對于急性缺血性腦卒中，早期溶栓治療是最有效的方法。溶栓的目的在于挽救缺血半暗帶，溶解血栓使閉塞的動脈再通，恢復(fù)梗死區(qū)血液供應(yīng)，防止缺血腦組織發(fā)生不可逆性損傷。Warach等[8]發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中病人早期的灌注加權(quán)成像(PWI)與磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)存在不一致情況。DWI顯示異常區(qū)域代表梗死核心區(qū)，而PWI包括梗死核心區(qū)和半暗帶。PWI和DWI之間的差異在一定程度上反映半暗帶的大小。當(dāng)DWI小于PWI時，挽救半暗帶應(yīng)采用溶栓治療。

急性缺血性腦卒中屬中醫(yī)學(xué)屬“中風(fēng)”范疇。石學(xué)敏院士[9]提出中風(fēng)病的根本病因病機(jī)為“竅閉神匿，神不導(dǎo)氣”。認(rèn)為風(fēng)夾火、痰、瘀，上擾神竅，致使腦絡(luò)阻遏，竅閉神匿，神不導(dǎo)氣，發(fā)為中風(fēng)。安宮牛黃丸具有減少神經(jīng)元的壞死和凋亡，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，對神經(jīng)產(chǎn)生修復(fù)和促醒作用，減輕腦水腫[10]。國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)安宮牛黃丸具有減輕興奮性氨基酸的毒性，抑制腦組織MMP-9表達(dá)，降低腦組織血腦屏障基底細(xì)胞膜細(xì)胞外基質(zhì)的降解和血腦屏障的通透性，減輕血腦屏障結(jié)構(gòu)損傷[11]。麝香四黃湯是在安宮牛黃丸基礎(chǔ)上加用大黃制成。牛黃息風(fēng)止痙，豁痰開竅，清熱解毒；黃芩、黃連具有瀉火解毒，苦寒泄降之功，可助牛黃清熱，麝香則能開竅醒神、達(dá)經(jīng)絡(luò)；珍珠、牛砂息風(fēng)止痙定驚，鎮(zhèn)靜安神；郁金、冰片通竅醒神，化痰開郁；大黃的黃體酮成分具有減輕腦水腫的作用。

MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶的重要組成，為近幾年來研究的熱點(diǎn)之一[12]。它主要通過降解細(xì)胞外基質(zhì)削弱斑塊纖維帽破壞血腦屏障，從而引起腦水腫及腦出血轉(zhuǎn)化。Rosell等[13]通過檢測溶栓后梗死病人外周血MMP-9水平發(fā)現(xiàn)，MMP-9與MRI病灶大小相當(dāng)，提示MMP-9急性腦缺血性卒中密切相關(guān)。劉菲[14]通過大量實(shí)驗(yàn)表明，動脈硬化斑塊處MMP-9的濃度、活性均增加。王大力等[15]研究發(fā)現(xiàn)血清MMP-9增高是缺血性腦卒中進(jìn)展的重要危險因素。發(fā)生機(jī)制可能是卒中后內(nèi)皮功能紊亂或損傷導(dǎo)致自由基生成過多，增加MMP-9的活性，MMP-9的異?；钴S導(dǎo)致神經(jīng)元程序性死亡和腦損傷，另外MMP-9誘發(fā)產(chǎn)生神經(jīng)炎性反應(yīng)，受細(xì)胞因子、原癌基因刺激，MMP-9被釋放出來，產(chǎn)生惡性循環(huán)。趙富臻等[16]研究發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合rt-PA可降低急性腦梗死病人MMP-9水平。本研究采用麝香四黃湯聯(lián)合rt-PA治療急性腦卒中發(fā)現(xiàn)，治療后NIHSS降低，血清MMP-9水平明顯下降，病人預(yù)后明顯改善。

參考文獻(xiàn)：

[1] Mozaffurian D,Benjamin EJ,Go AS,et al.Heart disease and stroke statistics-2015 update:a report from American heart association[J] .Circulation,2015,131(4):319-322.

[2] Astrup J,Siesjo BK,Symon L.Thresholds in cerebral ischemia,the ischemic penumbra[J].Stroke,1981,12(6):723-725.

[3] The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J].N Engl J Med,1995,333:1581-1588.

[4] Berger C,Fiorelli M,Steiner T,et al.Hemorrhagic transformation of Ischemic brain tissue asymptomatic or symptomatic?[J].Stroke,2001,32(6):1330-1335.

[5] Adams HPJ,Adams RJ,Brott T,et al.Guidelines for the early managements of patients with stroke:a scientific statement from the stroke counil of the American Stroke Association[J].Stroke,2003,34(4):1056.

[6] Akamatsu Y,Saito A,Fujimura M,et al.Stachybotrys microspora triprenyl phenol 7,a novel fibrinolytic agent,suppresses superoxide production,matric metalloproteinase-9 expression,and thereby attnuates ischemia/reprefusion injury in rat brain[J].Neurosci Lett,2011,503(2):110-114.

[7] 張煥新.麝香四黃湯治療痰熱腑實(shí)型急性腦梗死的臨床研究[D].濟(jì)南:山東中醫(yī)藥大學(xué),2012:10.

[8] Warach S,Dashe JF,Edelman RR.Clinical outcome in ischemic stroke predicted by diffusion-weighted and perfusion magnetic resonance imaging:a preliminary analysis[J].Cereb Blood Folw Matab,1996,16(1):53-59.

[9] 石學(xué)敏.腦卒中與醒腦開竅[M].北京:科學(xué)出版社,2007:275.

[10] 李求兵,楊學(xué)青,田心,等.安宮牛黃丸治療老年重癥急性腦血管病療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2013,11(4):402-403.

[11] 董世芬,樓黎明,張碩峰,等.安宮牛黃丸(含天然麝香或人工麝香)對實(shí)驗(yàn)性腦缺血的保護(hù)作用[J].世界科學(xué)技術(shù)-中西醫(yī)現(xiàn)代化,2013,15(1):85-90.

[12] Jefferis BJ,Whincup P,Welsh P,et al.Prospective study of matrix metalloproteinase-9 and risk of myocardial infarction and stroke in older men and women [J].Atherosclerosis,2010,208(2):557-563.

[13] Rosell A,Alvarez-sabin J,Arenillas JF,et al.Amatrixmetalloproteinase protein array reveals a strong relation between MMP-9 and MMP-13 with diffusion-weighted image lesion increase in human stroke[J].Stroke,2005,36(7):1415-1420.

[14] 劉菲.基質(zhì)金屬蛋白酶-9在缺血性腦血管病患者血清中的表達(dá)及臨床意義[J].軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院刊,2005,29(6):545-546.

[15] 王大力,朱衛(wèi)香,張立新,等.進(jìn)展性缺血性腦卒中與血清基質(zhì)金屬蛋白酶9水平的相關(guān)分析[J].中華老年心腦血管病雜志,2009,8(11):627.

[16] 趙富臻,趙淑娟,趙麗貞.自擬益腦化瘀煎聯(lián)合rt-PA治療急性腦梗死過程中血漿MMP-9水平變化的臨床觀察[J].中國中醫(yī)急癥,2014,12(23):2363-2365.