劉晴 陳海 雷霖 朱文佳 邸麗 盧巖 王敏 王鎖彬 笪宇威

遺傳性壓力易感性周圍神經病（HNPP）是常染色體顯性遺傳性周圍神經病，系PMP22基因突變所致，通常于青少年期起病，由輕微甚至難以察覺的壓迫、牽拉誘發(fā)，表現(xiàn)為易嵌壓部位復發(fā)性、無痛性單神經病或多神經病，病理學可見典型“臘腸”樣改變。以臂叢神經損害為首發(fā)表現(xiàn)者臨床少見，本文回顧分析1例以臂叢神經損害為首發(fā)癥狀的遺傳性壓力易感性周圍神經病患者的臨床表型和基因突變特點，以期提高臨床醫(yī)師對疾病的認識，減少誤診和漏診。

病例資料

患者 男性，46歲，因左側肩部不適感伴左上肢無力2月余，于2016年10月25日入院?；颊?月余前吹空調后突然出現(xiàn)左側肩部不適感，表現(xiàn)為肩部腫脹，無明顯麻木、無力，癥狀進行性加重，未予特殊處理；3 d后突感開車時轉方向盤費力，予頸肩部按摩治療，4 d后出現(xiàn)左上肢明顯無力，表現(xiàn)為左臂上舉、外展、旋前不能，持物、寫字尚可，同時出現(xiàn)肩部、左上臂外側和左手拇指輕微麻木感，當?shù)蒯t(yī)院行肌電圖檢查（2016年9月1日），神經傳導速度（NCV）顯示，左側胸前外側神經和內側神經、腋神經、肩胛上神經、橈神經運動神經傳導波幅降低，雙側正中神經、脛神經運動神經傳導潛伏期延長；雙側尺神經、正中神經、脛神經感覺神經傳導速度減慢，雙側尺神經、橈神經、正中神經、脛神經感覺神經傳導波幅降低，雙側正中神經感覺神經傳導潛伏期延長，提示左上肢臂叢上干損害，四肢周圍神經損害（感覺神經重于運動神經），髓鞘和軸索損傷。臨床診斷為“臂叢神經炎”，予營養(yǎng)神經、改善循環(huán)等對癥治療（具體方案不詳），左上肢無力癥狀逐漸好轉，左臂旋前恢復，左手可搭至右側肩部，麻木癥狀好轉。為求進一步診斷與治療遂至我院就診。患者自發(fā)病以來，精神、睡眠、飲食可，大小便正常，體重無明顯變化。

既往史、個人史及家族史 患者10余年前高處墜落傷致顱腦創(chuàng)傷，未遺留后遺癥；耳鳴2年余，未予處理；吸煙20余年、10支/d，飲酒20余年，150 g/d；父母身體健康，非近親婚配，無明確家族性遺傳性疾病病史。

體格檢查 血壓110/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清楚，語言流利，高級皮質功能正常，腦神經檢查未見異常；左上臂肌萎縮，余肌容積正常，左上肢外展、旋前不能，左上肢近端肌力2級、遠端5級，右上肢和雙下肢肌力5級，四肢肌張力正常，雙足無畸形，步態(tài)正常，雙側指鼻試驗、快復輪替動作、跟?膝?脛試驗穩(wěn)準，深淺感覺正常，四肢腱反射降低，病理征陰性，腦膜刺激征陰性。

輔助檢查 實驗室檢查：血尿便常規(guī)，血液生化，凝血功能，甲狀腺功能試驗，血清紅細胞沉降率（ESR）、維生素B12（VB12），類風濕因子（RF）、抗溶血性鏈球菌素O（ASO）、C?反應蛋白（CRP），IgA、IgG、IgM和補體C3、C4，乙型肝炎病毒（HBV）、梅毒螺旋體（TP）、人類免疫缺陷病毒（HIV），腫瘤標志物，抗核抗體（ANA）譜、抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）譜、副腫瘤相關抗體、萊姆病抗體、布魯菌病抗體、抗神經節(jié)苷脂GM1抗體均于正常值范圍；腰椎穿刺腦脊液檢查，外觀清亮、透明，壓力為170 mm H2O（1 mm H2O=9.81×10?3kPa，80～180 mm H2O），蛋白定量710 mg/L（150～450 mg/L）、葡萄糖和氯化物于正常值范圍，寡克隆區(qū)帶（OB）和特異性寡克隆區(qū)帶（SOB）呈弱陽性，腦脊液涂片（新型隱球菌、抗酸染色、革蘭染色）呈陰性，TORCH 10項［弓形蟲（TOX）、風疹病毒（RV）、巨細胞病毒（CMV）、Ⅰ型和Ⅱ型單純皰疹病毒（HSV?1和HSV?2）］、副腫瘤相關抗體、萊姆病抗體、布魯菌病抗體、抗神經節(jié)苷脂GM1抗體均于正常值范圍。影像學檢查：頭部MRI未見明確病灶，副鼻竇炎。頸椎MRI顯示，頸椎退行性變，C6?7左側椎間孔狹窄（圖1）。臂叢超聲顯示，雙側臂叢神經對稱，未見明顯異常。腹部超聲顯示，左側腎結石。胸部CT未見明確病灶。神經電生理學檢查：心電圖呈竇性心率。肌電圖（2016年10月31日）顯示，雙側尺神經、正中神經、脛神經運動神經傳導速度減慢、潛伏期延長；雙側尺神經、正中神經感覺神經傳導未引出肯定波形，雙側脛神經感覺神經傳導速度減慢、波幅降低，提示四肢周圍神經損害（運動神經和感覺神經均受累）。

基因檢測 采集患者外周靜脈血4 ml，送檢北京金準基因科技有限責任公司，采用目標區(qū)域捕獲高通量測序技術檢測PMP22基因，結果顯示，PMP22基因外顯子區(qū)大片段雜合缺失突變（圖2）。

診斷與治療 臨床診斷為臂叢神經損害（臂叢神經炎可能性大，不排除遺傳性壓力易感性周圍神經病），予以前列地爾10 μg/d靜脈滴注改善循環(huán)、七葉皂苷鈉20 mg/d靜脈滴注減輕神經水腫，以及甲鈷胺1 mg/d、維生素B10.10 g/d靜脈注射營養(yǎng)神經?；颊咦≡?3 d，出院后繼續(xù)服用B族維生素營養(yǎng)神經治療，出院后2個月隨訪，左上肢肌力基本恢復正常。追問家族史，訴患者之子、姊及其子均有相似臨床癥狀，進一步對上述家族成員進行基因檢測，證實為遺傳性壓力易感性周圍神經病家系（圖3）。

討 論

患者中年男性，急性發(fā)病，以左側臂叢上干損害為首發(fā)表現(xiàn)，無疼痛、麻木等不適感，無明確嵌壓史和家族史；體格檢查除左側臂叢上干損害表現(xiàn)外，四肢腱反射降低；實驗室和影像學檢查均無特殊；神經電生理學檢查提示四肢廣泛性神經傳導異常，感覺神經重于運動神經，髓鞘和軸索損傷；基因檢測提示PMP22基因雜合缺失突變，明確診斷為遺傳性壓力易感性周圍神經病。

圖1 頸椎MRI檢查所見 1a 矢狀位T1WI顯示，頸椎退行性變（箭頭所示）1b 橫斷面T2WI顯示，C6?7左側椎間孔狹窄（箭頭所示）Figure 1 Cervical MRI findings Sagittal T1WI showed cervical retrograde degeneration(arrow indicates,Panel 1a).AxialT2WI showed left inter vertebral for amen stenosis of C6-7(arrow indicates,Panel 1b).

圖2 PMP22基因檢測顯示，PMP22基因重復突變導致腓骨肌萎縮癥，PMP22基因雜合缺失突變導致遺傳性壓力易感性周圍神經病Figure 2 PMP22 gene detection showed that repeated mutation of PMP22 gene resulted in CMT,and the loss of heterozygosity of PMP22 gene resulted in HNPP.

遺傳性壓力易感性周圍神經病高峰發(fā)病年齡約30歲，亦有早發(fā)病例報道，男女比例大致相同。Meretoja等［1］的流行病學調查研究顯示，芬蘭西南部435 000人群遺傳性壓力易感性周圍神經病患病率約為16/10萬，低于PMP22基因重復突變導致的腓骨肌萎縮癥1A型（CMT1A型），可能與遺傳性壓力易感性周圍神經病患者癥狀輕微且可自行恢復有關。目前，國內尚無關于遺傳性壓力易感性周圍神經病的流行病學調查。

遺傳性壓力易感性周圍神經病臨床主要表現(xiàn)為易嵌壓部位復發(fā)性、無痛性單神經病或多神經病。典型患者通常有家族史，急性發(fā)病，于輕微壓迫、牽拉后出現(xiàn)運動和（或）感覺障礙，感覺障礙均為非痛性。最易受累神經是易嵌壓部位神經，一項納入70例遺傳性壓力易感性周圍神經病患者的臨床研究顯示，麻痹發(fā)作時受累神經分別為腓神經36%、尺神經28%、臂叢神經20%、橈神經13%［2］。急性期體格檢查可見受累神經支配區(qū)域肌力下降和（或）感覺障礙，腱反射可正常、降低或消失，亦可見受累部位肌萎縮。臨床癥狀與體征多于數(shù)周或數(shù)月內自行恢復，多次損傷同一神經可能遺留部分神經功能缺損。約10%的遺傳性壓力易感性周圍神經病患者出現(xiàn)與腓骨肌萎縮癥相似的高弓足。此外，遺傳性壓力易感性周圍神經病患者還表現(xiàn)為不典型癥狀，如全身無力、痙攣、慢性尺神經病變、腕管綜合征（CTS）、吉蘭?巴雷綜合征（GBS）等［3］。該例患者呈急性發(fā)病，為非痛性神經損害，體格檢查可見肌萎縮、肌力下降和腱反射降低，無高弓足，發(fā)病后5個月自行恢復，但無明確嵌壓史和家族史，有長期飲酒史，易誤診為酒精性周圍神經病。

圖3 遺傳性壓力易感性周圍神經病家系圖Figure 3 Family diagram of HNPP.

遺傳性壓力易感性周圍神經病的神經電生理學檢查十分重要，此類患者神經系統(tǒng)癥狀較輕微甚至無癥狀，易誤診或漏診。無論臨床是否有神經系統(tǒng)癥狀與體征，神經電生理學檢查均可見彌漫性和廣泛性神經傳導異常，運動神經和感覺神經均受累，主要為脫髓鞘改變，即運動神經傳導速度減慢、潛伏期延長，嵌壓部位神經傳導阻滯，F(xiàn)波潛伏期延長甚至消失。1999年，Mouton等［2］對99例染色體17p11.2缺失的遺傳性壓力易感性周圍神經病患者的臨床表現(xiàn)和神經電生理學進行研究，結果顯示，盡管臨床表現(xiàn)各異，但神經電生理學檢查是可靠、經濟的篩查工具，并將雙側正中神經感覺和運動神經傳導速度減慢、單側腓總神經傳導遠端潛伏期延長作為診斷標準。Tackenberg等［4］的研究顯示，遺傳性壓力易感性周圍神經病患者腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）、瞬目反射和咀嚼反射等潛伏期均較正常對照者延長，表明此類患者腦神經和中樞神經均受累。另一項納入46例遺傳性壓力易感性周圍神經病患者的神經電生理學研究顯示，39例患者（84.78%）存在腕關節(jié)遠端運動神經傳導潛伏期延長［5］。本文患者肌電圖可見四肢廣泛性神經傳導異常，感覺神經重于運動神經，符合遺傳性壓力易感性周圍神經病的診斷標準，但臨床應注意與腓骨肌萎縮癥和酒精性周圍神經病相鑒別。

遺傳性壓力易感性周圍神經病的主要病理改變是局灶性增厚的髓鞘之間存在正常髓鞘區(qū)域，沿神經纖維縱軸形似“臘腸”，故又稱“臘腸樣神經病”。1972 年，Behse等［6］描述“臘腸”樣結構并非遺傳性壓力易感性周圍神經病的特征性病理改變，如CMT1B型、CMT3型、IgM副蛋白血癥神經病和慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經根神經?。–IDP）等［7］亦可見“臘腸”樣結構。

迄今發(fā)現(xiàn)的與遺傳性壓力易感性周圍神經病關系最密切的基因是PMP22基因，約80%系位于染色體17p11.2的長度為1.50×103bp的片段缺失所致，亦有部分系PMP22基因重復突變所致［8］。正常人群存在2個拷貝的PMP22基因，若在減數(shù)分裂過程中發(fā)生不均等交換則僅使1個PMP22基因突變，導致遺傳性壓力易感性周圍神經病，亦可發(fā)生3個PMP22基因突變，導致CMT1A型［9］。本文患者基因檢測顯示，PMP22基因外顯子區(qū)雜合缺失突變。

遺傳性壓力易感性周圍神經病的診斷要點包括［10］：（1）臨床出現(xiàn)反復發(fā)作性單神經病或多神經病。（2）神經電生理學表現(xiàn)為廣泛性神經傳導異常，主要為脫髓鞘改變。（3）周圍神經組織病理學可見“臘腸”樣結構。（4）陽性家族史。（5）基因檢測顯示染色體17p11.2大片段缺失。應注意與以下疾病相鑒別：（1）遺傳性神經痛性肌萎縮（HNA），為常染色體顯性遺傳性疾病，通常于10～20歲發(fā)病，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)作性痛性臂叢神經損害，肌萎縮較明顯，因此，應注意與單純表現(xiàn)為臂叢神經損害的遺傳性壓力易感性周圍神經病相鑒別。肌電圖顯示遠端神經傳導基本正常，無類似遺傳性壓力易感性周圍神經病的廣泛性神經傳導異常。（2）炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經根神經病，好發(fā)于青年男性，是一種自身免疫性疾病，分為急性和慢性兩種類型，腦脊液可見蛋白?細胞分離現(xiàn)象，通常無家族史，激素、靜脈注射免疫球蛋白、免疫抑制劑治療有效，可資鑒別。本文患者發(fā)病前有吹空調受涼史，否認嵌壓史和家族史，易診斷為臂叢神經炎，四肢腱反射降低曾考慮與長期大量飲酒有關，但為無痛性神經損害，神經電生理學可見廣泛性神經傳導異常，可資鑒別。

目前，遺傳性壓力易感性周圍神經病的治療主要是營養(yǎng)神經和對癥支持治療，急性期不主張物理康復治療，神經損害通常于幾周內恢復，若出現(xiàn)疼痛，可予抗抑郁藥、抗癲藥和細胞膜穩(wěn)定劑等。因此，遺傳性壓力易感性周圍神經病患者關鍵在于預防，避免神經牽拉和局部壓迫等誘因，減少神經損害，避免不恰當治療（如外科手術）。僅少數(shù)反復同一部位復發(fā)患者可能遺留神經功能缺損，大部分患者預后良好。本文患者服用營養(yǎng)神經藥并進行肢體康復鍛煉，發(fā)病后5個月（出院后2個月）隨訪，左上肢肌力基本正常。

綜上所述，本文患者是以單純臂叢上干損害為首發(fā)癥狀的遺傳性壓力易感性周圍神經病，無明確嵌壓史和家族史，極易誤診和漏診，提示臨床實踐中如果遇到表現(xiàn)為臂叢神經損害而神經電生理學提示廣泛性神經傳導異常的患者，應高度警惕遺傳性壓力易感性周圍神經病，以提高疾病診斷率并減少神經損害發(fā)生率。

［1］Meretoja P,Silander K,Kalimo H,Aula P,Meretoja A,Savontaus ML. Epidemiology of hereditary neuropathy with liability to pressure palsies(HNPP)in south western Finland［J］.Neuromuscul Disord,1997,7:529?532.

［2］Mouton P,Tanlieu S,Goulder R,Birouk N,Maisonobe T,Dubourg O,Brice A,LeGuern E,Bouche P.Spectrum of clinical and electrophysiologic features in HNPP patients with the 17p11.2 deletion［J］.Neurology,1999,52:1440?1446.

［3］Luigetti M,Del Grande A,Conte A,Lo Monaco M,Bisogni G,Romano A,Zollino M,Rossini PM,Sabatelli M.Clinical,neurophysiological and pathological findings of HNPP patients with 17p12 deletion:a single?centre experience［J］.J Neurol Sci,2014,341(1/2):46?50.

［4］Tackenberg B,M?ller JC,Rindock H,Bien S,Sommer N,Oertel WH,Rosenow F,Schepelmann K,Hamer HM,Bandmann O.CNS involvement in hereditary neuropathy with pressure palsies(HNPP［)J］.Neurology,2006,67:2250?2252.

［5］Sacbiko T,Marvin C,Kurt K.Electrodiagnostic characterization of hereditary neuropathy with liability to pressure palsies［J］.J Clin Neuromuscul Dis,2017,18:119?124.

［6］Behse F,Bucbthal F,Carlsen F,Knappeis GG.Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies:electrophysiological and histopathologicalaspects［J］.Brain,1972,95:777?794.

［7］Sander S,Ouvrier RA,Mcleod JG,Nicholson GA,Pollard JD.Clinicalsyndromes associated with to tomacula ormyelin swellings in suralnerve biopsies［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2000,68:483?488.

［8］NelisE,Van Broeckhoven C,De Jonghe P,L?fgren A,Vandenberghe A,Latour P,Le Guern E,Brice A,Mostacciuolo ML,Schiavon F,Palau F,Bort S,Upadhyaya M,Rocchi M,Archidiacono N,Mandich P,Bellone E,Silander K,Savontaus ML,Navon R,Goldberg?Stern H,Estivill X,Volpini V,Friedl W,Gal A.Estimation of the mutation frequencies in Charcot?Marie?Tooth disease type 1 and hereditary neuropathy with liability to pressure palsies:a European collaborative study［J］.Eur J Hum Genet,1996,4:25?33.

［9］Lupski JR.Charcot?Marie?Tooth disease:a gene?dosage effect［J］.Hosp Pract,1997,32:83?84.

［10］CuiF,Huang XS.Advances in the study of hereditary neuropathy with liability to pressure palsies［J］.Di San Jun Yi Da Xue Xue Bao,2004,26:647?648［.崔芳,黃旭升.遺傳性壓迫易感性神經病的研究進展［J］.第三軍醫(yī)大學學報,2004,26:647?648.］