孫翠云 于士柱

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤，通常具有典型影像學(xué)表現(xiàn)和組織病理學(xué)特征。隨著對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異質(zhì)性認(rèn)識(shí)的不斷深入，發(fā)現(xiàn)數(shù)種膠質(zhì)母細(xì)胞瘤少見(jiàn)亞型，包括橫紋肌樣型、腺樣型、上皮樣型、富于脂質(zhì)上皮樣型、真上皮分化型、脂質(zhì)化型、脂肪化生型、顆粒細(xì)胞型和伴原始神經(jīng)元成分的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等［1?2］。腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（adenoid glioblastoma）是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的少見(jiàn)亞型，組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中出現(xiàn)多少不等的腺樣分化結(jié)構(gòu)，尤其當(dāng)腺樣分化結(jié)構(gòu)成為主要成分時(shí)易誤診為轉(zhuǎn)移瘤。本文回顧1例腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的診斷與治療經(jīng)過(guò)，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析此類(lèi)腫瘤的臨床病理學(xué)特征，以期提高診斷與鑒別診斷能力。

病歷摘要

患者 男性，63歲，主因口角左偏10余天，于2016年9月12日入院?；颊?0余天前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)口角左偏，伴流涎，偶伴頭痛、頭暈，以左側(cè)額部顯著，呈鈍痛，右下肢肌力降低，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)幻嗅、幻聽(tīng)等。外院頭部CT檢查（2016年9月3日）顯示，左側(cè)額顳葉囊性占位性病變。為求進(jìn)一步明確診斷與治療，遂至我院就診。患者自發(fā)病以來(lái)，一般狀況良好，精神好，睡眠可，飲食正常，大小便正常，體重?zé)o明顯減輕。

既往史、個(gè)人史及家族史均無(wú)特殊。

體格檢查 患者體溫36.5℃，心率66次/min，呼 吸 18次/min，血 壓 120/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，語(yǔ)言流利，自主睜眼，對(duì)答切題，可遵囑活動(dòng)肢體；雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約3 mm，對(duì)光反射靈敏，眼球各向活動(dòng)充分；雙側(cè)額紋對(duì)稱，右側(cè)鼻唇溝稍淺，示齒口角左偏，伸舌右偏，雙側(cè)咽反射存在；雙側(cè)肢體肌力4+級(jí)，肌張力無(wú)增高或降低，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)系統(tǒng)未見(jiàn)明顯異常，雙側(cè)腱反射未見(jiàn)明顯異常，雙側(cè)Babinski征陰性，腦膜刺激征陰性。入院時(shí)Glasgow昏迷量表（GCS）評(píng)分15分。

輔助檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查各項(xiàng)指標(biāo)均于正常值范圍。影像學(xué)檢查：頭部MRI增強(qiáng)掃描（雙倍對(duì)比劑劑量）顯示，左側(cè)額顳葉環(huán)形強(qiáng)化征象，環(huán)壁薄厚均勻，邊界清晰；擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）可見(jiàn)中央低信號(hào)邊緣環(huán)形稍高信號(hào)影；病灶鄰近腦組織環(huán)繞大片長(zhǎng)T2信號(hào)水腫帶，左側(cè)側(cè)腦室受壓，中線結(jié)構(gòu)偏向右側(cè)，腦室系統(tǒng)、腦池和腦溝未見(jiàn)明顯增寬和擴(kuò)張，考慮左側(cè)額顳葉占位性病變，轉(zhuǎn)移瘤可能性大（圖1）。18F?脫氧葡萄糖（18F?FDG）PET顯像未見(jiàn)惡性腫瘤征象。

診斷與治療經(jīng)過(guò) 臨床診斷為左側(cè)額顳葉占位性病變?；颊哂谌砺樽硐滦猩窠?jīng)導(dǎo)航聯(lián)合術(shù)中超聲引導(dǎo)下左側(cè)額顳葉占位性病變切除術(shù)。術(shù)中于左側(cè)額中回后部皮質(zhì)下3.50 cm處見(jiàn)一類(lèi)圓形腫物；其內(nèi)可見(jiàn)黃色透明囊液，病變與周?chē)X組織之間可見(jiàn)假性邊界，無(wú)包膜，呈灰白色，約30 mm×35 mm×30 mm大小，質(zhì)地柔軟，血供中等。于手術(shù)顯微鏡下全切除病變，進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。（1）大體標(biāo)本觀察：手術(shù)切除標(biāo)本為灰白、灰黃色組織一塊，大小約40 mm×30 mm×15 mm，切面呈灰黃色，質(zhì)地柔軟，無(wú)包膜。經(jīng)體積分?jǐn)?shù)為4%的中性甲醛溶液固定，常規(guī)脫水、透明、石蠟包埋，制備5 μm連續(xù)切片，行HE染色和免疫組織化學(xué)染色。（2）HE染色：腫瘤組織位于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，與周?chē)X組織界限清晰；腫瘤細(xì)胞呈片狀或巢狀多中心生長(zhǎng)，部分腫瘤區(qū)域黏液豐富（圖2a，2b）；腫瘤細(xì)胞呈條索狀、篩狀、腺腔樣或乳頭狀排列，胞質(zhì)較少，胞核大小較為一致、呈圓形或卵圓形、核深染，偶見(jiàn)明顯核仁（圖2c～2e）；可見(jiàn)腎小球樣血管內(nèi)皮細(xì)胞增生（圖2f），腫瘤細(xì)胞間或血管周?chē)匆?jiàn)彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。（3）免疫組織化學(xué)染色：采用ABC法，檢測(cè)用試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，檢測(cè)用抗體為膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP，1∶100）、少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子 2（Olig?2，1∶100）、P53（1∶100）、波形蛋白（Vim，1∶100）、S?100蛋白（S?100，1∶100）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR，1∶100）、同源性磷酸酶?張力蛋白（PTEN，1∶100）、細(xì)胞角蛋白（CK，1∶200）、上皮膜抗原（EMA，1∶200）、癌胚抗原（CEA，1∶100）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子?1（TTF?1，1∶100）、CD31（1∶100）、CD34（1 ∶100）、CAM5.2（1∶100）、異檸檬酸脫氫酶 1（IDH1，1 ∶100）和Ki?67抗原，均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)彌漫性表達(dá)GFAP（圖 3a）、Vim（圖 3b）和 PTEN，胞核表達(dá) Olig?2（圖 3c）和 P53（圖 3d），胞質(zhì)和胞核表達(dá) S?100（圖3e），胞膜表達(dá)EGFR，不表達(dá)CK、EMA、CEA、TTF?1、CD31、CD34、CAM5.2 和 IDH1，Ki?67 抗原標(biāo)記指數(shù)約為76.80%（圖3f）。最終病理診斷為腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤?；颊咝g(shù)后12 d因呼吸功能和循環(huán)功能衰竭而死亡。

圖1 頭部MRI檢查所見(jiàn) 1a 橫斷面增強(qiáng)T1WI顯示，左側(cè)額顳葉環(huán)形強(qiáng)化影，環(huán)壁薄厚均勻，邊界清晰 1b 橫斷面FLAIR成像顯示，左側(cè)額顳葉囊性占位性病變，環(huán)壁薄厚均勻，邊界清晰，周?chē)X組織明顯水腫 1c 橫斷面DWI顯示，中央低信號(hào)邊緣環(huán)形稍高信號(hào)影，病灶鄰近腦組織環(huán)繞大片水腫帶 1d 冠狀位增強(qiáng)T1WI顯示，左側(cè)額顳葉環(huán)形強(qiáng)化影，環(huán)壁薄厚均勻，邊界清晰Figure 1 Brain MRI findings Axial enhanced T1WI showed ring enhancement of left frontotemporal lobe with evenly distributed wall and clear border(Panel 1a).Axial FLAIR showed cystic mass of left frontotemporal lobe with evenly distributed wall,clear border and obvious peritumoral edema(Panel 1b).Axial DWI revealed low?intensity surounded by slightly high?intensity.Adjacent brain tissue appeared a sheet edema zone(Panel 1c).Coronal enhanced T1WI revealed ring enhancement of left frontotemporal lobe with evenly distributed wall and clear border(Panel 1d).

討 論

腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床極為罕見(jiàn)，由Kepes等［3］于1982年首先報(bào)告，此后國(guó)內(nèi)陸續(xù)有少量病例報(bào)道［4?5］。1988 年，Shintaku 等［6］報(bào)告 1 例腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，電子顯微鏡觀察可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞具有不成熟星形細(xì)胞瘤特征。2004年，du Plessis等［7］分別對(duì)腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的典型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤成分和腺樣結(jié)構(gòu)進(jìn)行分子生物學(xué)檢測(cè)，結(jié)果顯示，兩種成分均存在染色體17p13和10q22～26缺失以及TP53基因密碼子209和6號(hào)外顯子缺失，因此認(rèn)為二者雖然組織學(xué)形態(tài)不同，但是具有相同的基因譜系。

腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織學(xué)形態(tài)特征為，典型多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中出現(xiàn)邊緣銳利、間質(zhì)呈黏液樣變的腺樣腫瘤細(xì)胞區(qū)域，典型腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤區(qū)域至少占1個(gè)低倍視野（LPF）方診斷為腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。腺樣結(jié)構(gòu)區(qū)域的腫瘤細(xì)胞中等大小，胞質(zhì)較少，胞核大小較為一致、呈圓形或卵圓形、核深染、核分裂象多見(jiàn)［20～52/10個(gè)高倍視野（HPF）］；腫瘤細(xì)胞呈條索狀、篩狀、腺腔樣或乳頭狀相互黏附、緊密排列；可見(jiàn)腎小球樣血管內(nèi)皮細(xì)胞增生；均可見(jiàn)壞死，但通常為凝固性壞死，而“柵欄”狀壞死較為少見(jiàn)。腫瘤組織中還可見(jiàn)肉瘤細(xì)胞成分，偶可見(jiàn)骨、軟骨和（或）橫紋肌母細(xì)胞化生。免疫組織化學(xué)染色，腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的兩種成分均表達(dá) GFAP、S?100和Vim［1］。

圖2 光學(xué)顯微鏡觀察所見(jiàn) HE染色 2a 腫瘤組織位于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，與周?chē)X組織界限清晰；部分腫瘤細(xì)胞呈巢狀，細(xì)胞間黏液豐富 ×100 2b 腫瘤組織與周?chē)X組織界限清晰，腫瘤細(xì)胞密集排列 ×100 2c 部分腫瘤細(xì)胞呈條索狀排列 ×200 2d 部分腫瘤細(xì)胞呈篩狀或腺腔樣排列 ×200 2e 腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)較少，胞核大小較一致、呈圓形或卵圓形、核深染，偶見(jiàn)明顯核仁 ×400 2f 可見(jiàn)腎小球樣血管內(nèi)皮細(xì)胞增生 ×200Figure 2 Optical microscopy findings HE staining The tumor was located in brain parenchyma and had a clear border with adjacent brain tissue.Some tumor cells presented a nest growing pattern and mucus scattered in some regions(Panel 2a). ×100 The tumor had a clear border with adjacent brain tissue and tumor cells were densely arranged(Panel 2b). ×100 Tumor cells were arranged in strip(Panel 2c),cribriform or adenoid patterns(Panel 2d). ×200 Tumor cells contained few cytoplasm with round or oval uniform hyperchromatic nuclei and occasionally obvious nucleoli(Panel 2e). ×400 Proliferation of glomeruloid vascular endothelial cells could be seen(Panel 2f). ×200

圖3 光學(xué)顯微鏡觀察所見(jiàn) 免疫組織化學(xué)染色（ABC法） 3a 腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)彌漫性表達(dá)GFAP ×200 3b 腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)彌漫性表達(dá)Vim ×200 3c 腫瘤細(xì)胞胞核表達(dá)Olig?2 ×400 3d 大多數(shù)腫瘤細(xì)胞胞核表達(dá)P53 ×400 3e 腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)和胞核表達(dá)S?100 ×200 3f 腫瘤細(xì)胞Ki?67抗原標(biāo)記指數(shù)約為76.80% ×200Figure 3 Optical microscopy findings Immunohistochemical staining(ABC) Cytoplasm of tumor cells were diffusely positive for GFAP(Panel 3a). ×200 Cytoplasm of tumor cells were positive for Vim(Panel 3b). ×200 Nuclei of tumor cells were positive for Olig?2(Panel 3c). ×400 Nuclei of most tumor cells were positive for P53(Panel 3d). ×400 Cytoplasm and nuclei of tumor cells were positive for S?100(Panel 3e). × 200 Ki?67 labeling index was 76.80%(Panel 3f). × 200

該例患者腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)彌漫性表達(dá)GFAP、胞核表達(dá)Olig?2，可以肯定腫瘤來(lái)源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，且上皮標(biāo)志物均呈陰性，18F?FDG PET未見(jiàn)原發(fā)病灶。盡管腫瘤組織學(xué)形態(tài)類(lèi)似腺癌樣改變，但仍是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腺樣分化。因此，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中出現(xiàn)腺樣結(jié)構(gòu)時(shí)，免疫組織化學(xué)染色和超微結(jié)構(gòu)觀察是必要的，胞質(zhì)GFAP陽(yáng)性、上皮標(biāo)志物陰性有助于明確診斷，亦可見(jiàn)部分腺樣結(jié)構(gòu)區(qū)域同時(shí)表達(dá)兩種類(lèi)型標(biāo)志物或GFAP呈陰性、上皮標(biāo)志物呈陽(yáng)性的報(bào)道，必要時(shí)應(yīng)行基因檢測(cè)方明確診斷［8］。與典型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相同，腺樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者預(yù)后較差，積極的手術(shù)治療和術(shù)后輔助放射治療和藥物化療可以不同程度地延長(zhǎng)生存期和改善生活質(zhì)量。

［1］Yu SZ.Pay much attention to the clinical and pathological characteristics of rare subtypes of glioblastoma［J］.Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi,2015,44:297?300［.于士柱.應(yīng)重視對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤少見(jiàn)亞型臨床及病理學(xué)特征的認(rèn)識(shí)［J］.中華病理學(xué)雜志,2015,44:297?300.］

［2］Louis DN,Ohgaki H,Wiestler OD,Cavenee WK.WHO classification of tumours of the central nervous system［S］.4th ed.Lyon:IARC Press,2016:28?51.

［3］Kepes JJ,Fulling KH,Garcia JH.The clinical significance of"adenoid" formations of neoplastic astrocytes, imitating metastatic carcinoma,in gliosarcomas:a review of five cases［J］.Clin Neuropathol,1982,1:139?150.

［4］Duan HL,Xu QZ.Adenoid formations of neoplastic astrocytes imitating metastatic carcinoma presented in glioblastoma:report of one case［J］.Beijing Yi Xue,1994,16:238.［段 會(huì) 玲, 徐 慶中.膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中腫瘤性星形細(xì)胞出現(xiàn)類(lèi)似轉(zhuǎn)移癌的“腺樣”結(jié)構(gòu)1例報(bào)告［J］.北京醫(yī)學(xué),1994,16:238.］

［5］Gui QP, Wang FL, Li XH. Adenoid gliblastoma: a clinicopathological observation and review of literature［J］.Zhen Duan Bing Li Xue Za Zhi,2007,14:282?284［.桂秋萍,王輔林,李向紅.腺樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床病理觀察［J］.診斷病理學(xué)雜志,2007,14:282?284.］

［6］Shintaku M,Hirano A,Llena JF.Fine structure of glioblastoma multiforme with "adenoid formation"［J］.No Shinkei Geka,1988,16:997?1003.

［7］du Plessis DG,Rutherfoord GS,Joyce KA,Walker C.Phenotypic and genotypic characterization of glioblastoma multiforme with epithelial differentiation and adenoid formations［J］.Clin Neuropathol,2004,23:141?148.

［8］Oka N,Soeda A,Noda S,Iwama T.Brain tumor stem cells from an adenoid glioblastoma multiforme［J］.Neurol Med Chir(Tokyo),2009,49:146?150.