劉雪梅, 魏曉晶, 苗 晶綜述, 于雪凡, 朱 丹審校
遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病(Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies,HNPP)是由人類周圍髓鞘蛋白22(peripheral myelin protein 22,PMP22)基因缺失突變或點突變引起的一種少見的常染色體顯性遺傳性周圍神經(jīng)病。HNPP多于20~30歲起病,以易卡壓部位神經(jīng)受到輕微牽拉或壓迫后反復(fù)出現(xiàn)受累神經(jīng)支配區(qū)域的麻木和無力為主要臨床特征[1]。1947年荷蘭學(xué)者De Jong首先報道了第1例HNPP家系患者,多在跪著刨土豆后反復(fù)出現(xiàn)腓總神經(jīng)麻痹癥狀,故又稱為“刨土豆病”[2]。該病在神經(jīng)電生理檢查中表現(xiàn)為彌漫性的神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。周圍神經(jīng)病理活檢可出現(xiàn)局灶性髓鞘增厚,形似臘腸樣結(jié)構(gòu),故又稱為“臘腸樣神經(jīng)病”。1993年Chance等發(fā)現(xiàn)該病與染色體17p11.2上含l.5 Mb片段的大片缺失有關(guān),而該區(qū)含有完整的PMP22基因[3]。該病因早期臨床癥狀輕微、表現(xiàn)多樣且具有自限性,所以易被忽視,甚至造成漏診和誤診。本文就該病病因及發(fā)病機(jī)制、臨床特點、神經(jīng)電生理檢查、神經(jīng)病理改變、診斷與鑒別診斷、治療與預(yù)后等作一綜述,以提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識與診斷水平。
HNPP是一種常染色體顯性遺傳性疾病,致病基因為PMP22基因,由該基因缺失突變或點突變引起。目前發(fā)現(xiàn)近85%的HNPP為染色體17p11.2上含PMP22基因在內(nèi)的1.5 Mb片段的缺失突變,而同一區(qū)域基因的重復(fù)突變可引起腓骨肌萎縮癥1A型(Charcot-Marie-Tooth disease type1A,CMT1A),考慮是由于生殖細(xì)胞減數(shù)分裂時一次不平等交換所致。另有一小部分(約15%)的HNPP為PMP22基因各種點突變所致,包括無義突變、錯義突變、移碼突變或剪接部位突變等至少26種點突變[1,4],Chen Bin等人通過對6例漢族HNPP患者研究,發(fā)現(xiàn)了國內(nèi)第1例PMP22基因點突變HNPP患者,也進(jìn)一步證實了PMP22基因缺失突變是漢族人群HNPP的主要突變類型[5]。PMP22基因具有明顯的劑量效應(yīng),無論PMP22基因缺失突變或點突變均可引起PMP22-mRNA表達(dá)含量低于正常人,最終導(dǎo)致PMP22表達(dá)含量減少或不能正確表達(dá)[6,7]。
PMP22與多種遺傳性周圍神經(jīng)病相關(guān),但其具體的生物學(xué)功能尚不清楚[8,9]。研究表明PMP22是一種由160個氨基酸組成的分子量為22-kD的4次跨膜糖蛋白,由髓鞘Schwann細(xì)胞合成并表達(dá)于周圍神經(jīng)系統(tǒng)有髓神經(jīng)纖維的髓鞘致密部分,占周圍神經(jīng)髓鞘蛋白的2%~5%[10],主要維持髓鞘結(jié)構(gòu)的完整性和穩(wěn)定性,保護(hù)其不被反復(fù)發(fā)生的輕微卡壓性刺激所損傷[11,12]。Bai Y等通過對HNPP(PMP22﹢/-)小鼠模型研究發(fā)現(xiàn),與正常小鼠相比,PMP22缺乏小鼠在機(jī)械壓力誘導(dǎo)下傳導(dǎo)阻滯發(fā)生的更早,持續(xù)時間也更長,進(jìn)一步證實了PMP22具有神經(jīng)保護(hù)作用的生物學(xué)功能,而50%正常水平的PMP22不足以充分保護(hù)有髓神經(jīng)纖維免受壓迫性損傷[12],故PMP22缺乏可能影響髓鞘結(jié)構(gòu),影響神經(jīng)沖動的傳遞,也使神經(jīng)受壓后不能恢復(fù),從而阻礙神經(jīng)沖動傳導(dǎo),引起HNPP的癥狀和體征[13]。此外,PMP22還可促進(jìn)整聯(lián)蛋白/層粘連蛋白復(fù)合物的形成,參與介導(dǎo)Schwann細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用,而且在Schwann細(xì)胞的增殖、分化和凋亡方面也有重要的調(diào)節(jié)作用[8]。
目前HNPP患病率尚不明確,國內(nèi)缺乏HNPP相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查資料,而國外關(guān)于HNPP的患病率表現(xiàn)不一。有研究報道,英格蘭北部的紐卡斯?fàn)柣疾÷蕿?.3/10萬[14],而芬蘭西部435000人口中HNPP的患病率為16/10萬,甚至更高[15],考慮可能與HNPP臨床表現(xiàn)多種多樣、部分癥狀輕微或不典型未就診甚至漏診、誤診有關(guān)。
HNPP可在0~80歲發(fā)病,多好發(fā)于20~30歲,男女發(fā)病比例無明顯差異。典型HNPP患者大多有陽性家族史,急性或亞急性起病,主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的單神經(jīng)病或多神經(jīng)病,多以感覺運動性神經(jīng)病為主,少數(shù)可表現(xiàn)為純感覺性或純運動性神經(jīng)病[16],感覺癥狀幾乎均為非疼痛性的感覺障礙[17,18]。臨床癥狀常發(fā)生在神經(jīng)易受壓部位,如腓神經(jīng)的腓骨小頭部位、尺神經(jīng)的肘部、正中神經(jīng)的腕部,橈神經(jīng)或臂叢神經(jīng)也可受累[19]。該病多于數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月內(nèi)完全恢復(fù),少數(shù)可遺留部分神經(jīng)功能缺損,嚴(yán)重時可出現(xiàn)肌肉萎縮。
HNPP具有明顯的臨床異質(zhì)性。除上述典型的臨床表現(xiàn)外,部分患者還可出現(xiàn)非典型的臨床癥狀,包括慢性尺神經(jīng)病、反復(fù)發(fā)作的臂叢神經(jīng)麻痹、腕管綜合征、短暫復(fù)發(fā)性感覺位置覺減退、慢性感覺性或感覺運動性多發(fā)性神經(jīng)病、腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-Tooth disease,CMT)樣表現(xiàn)、吉蘭-巴雷綜合征樣表現(xiàn)等,少見的如腋神經(jīng)也可受累[1,20,21]。極少數(shù)HNPP患者亦發(fā)現(xiàn)腦神經(jīng)(如動眼神經(jīng)、三叉神經(jīng)、面神經(jīng)、聽神經(jīng)、舌下神經(jīng)等)受損的臨床癥狀[17,18]。如手托下頜引起的舌下神經(jīng)麻痹、面神經(jīng)受損導(dǎo)致面癱、迷走神經(jīng)及舌咽神經(jīng)受損導(dǎo)致聲帶麻痹[20];一名經(jīng)基因檢測確診為HNPP的40歲女性患者,臨床出現(xiàn)額面部感覺減退、伸舌不能,提示三叉神經(jīng)、面神經(jīng)和舌下神經(jīng)受損[21]。HNPP不僅有周圍神經(jīng)受損也可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[22]。有研究報道,通過對15例PMP22基因突變患者研究,發(fā)現(xiàn)HNPP患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)可發(fā)生廣泛性病變,引起腦白質(zhì)異常和認(rèn)知功能障礙[23]。
HNPP患者神經(jīng)系統(tǒng)查體顯示受累神經(jīng)支配區(qū)出現(xiàn)肌肉無力和感覺異常,腱反射減退或消失,而高弓足和脊柱側(cè)彎較罕見[17,22]。腦神經(jīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的HNPP患者可出現(xiàn)相應(yīng)的體征。還有約10%~15%的基因突變攜帶者神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常[17]。
HNPP具有特征性的電生理表現(xiàn),即非對稱性局灶性感覺運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。HNPP患者臨床癥狀與電生理檢查異常具有不一致性,即無論有無臨床癥狀、神經(jīng)是否受累,都可以出現(xiàn)神經(jīng)電生理檢查異常[11]。HNPP臨床表現(xiàn)具有明顯的異質(zhì)性,漏診率或誤診率較高,而神經(jīng)電生理檢查經(jīng)濟(jì)、創(chuàng)傷小且具有特異性。因此,神經(jīng)電生理檢查是HNPP的一項重要的早期診斷工具。HNPP主要的神經(jīng)電生理改變?yōu)椋焊杏X神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sensory nerve conduction velocity,SNCV)減慢、運動神經(jīng)傳導(dǎo)遠(yuǎn)端運動潛伏期(distal motor latency,DML)延長、F波潛伏期延長、神經(jīng)嵌壓部位波幅降低和傳導(dǎo)速度減慢、運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(motor nerve conduction velocity,MNCV)也會出現(xiàn)輕到中度減慢[1,16~18]。累及的神經(jīng)多為正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓神經(jīng)、橈神經(jīng),在易卡壓部位更易出現(xiàn),而非卡壓部位神經(jīng)傳導(dǎo)速度通常正常或輕度減慢[22]。通過對HNPP患者神經(jīng)電生理研究,Gouider等[16]指出,雙側(cè)正中神經(jīng)DML延長、雙側(cè)正中神經(jīng)掌-腕SNCV減慢和腓神經(jīng)DML延長或MNCV減慢,且有陽性家族史,高度提示本??;如果雙側(cè)正中神經(jīng)DML或掌-腕SNCV正常,可排除本病的可能。此外,HNPP患者腦神經(jīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時,聽覺誘發(fā)電位、瞬目反射及咀嚼反射等潛伏期也可出現(xiàn)異常[21]。因此,對于臨床癥狀表現(xiàn)不典型的患者,神經(jīng)電生理檢查有望提供更多的診斷依據(jù)。
HNPP周圍神經(jīng)活檢中較為特征的病理改變:局灶性髓鞘增厚和節(jié)段性脫髓鞘。局灶性增厚的髓鞘不實而松散,其間含有正常的髓鞘區(qū)域,因沿神經(jīng)纖維縱軸看酷似臘腸,而被稱為臘腸樣結(jié)構(gòu)。但臘腸樣結(jié)構(gòu)并非HNPP所特有,CMT、抗髓鞘相關(guān)糖蛋白抗體性神經(jīng)病、慢性炎性脫髓鞘性神經(jīng)病等疾病也可出現(xiàn)類似病理表現(xiàn)。此外,有文獻(xiàn)報道HNPP還可以出現(xiàn)洋蔥球樣改變、軸索病變。Anne Vital等[24]研究發(fā)現(xiàn)HNPP患者病變神經(jīng)以慢性軸索病變更為常見,考慮為繼發(fā)性髓鞘丟失引起的慢性損害;但也有急性彌漫性軸索損害的報道,很難用PMP22基因突變引起髓鞘蛋白異常來解釋,因為PMP22蛋白存在于髓鞘,而軸索不含PMP22蛋白。
HNPP的診斷依據(jù)[17,25]:(1)反復(fù)發(fā)作性單神經(jīng)或多神經(jīng)麻痹;(2)神經(jīng)電生理檢查有彌漫性神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常;(3)大多有陽性家族史;(4)周圍神經(jīng)病理有臘腸樣結(jié)構(gòu)形成;(5)基因診斷:基因檢測有17p11.2上含PMP22基因、長約1.5 Mb的大片段缺失或PMP22基因點突變。隨著基因分析技術(shù)的發(fā)展,基因檢測已然成為HNPP診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。對于臨床癥狀不典型且反復(fù)發(fā)作者,或家族中有類似病史者,應(yīng)注意HNPP的可能,可行基因檢測明確診斷。
鑒于HNPP臨床表現(xiàn)多種多樣,應(yīng)注意與下列疾病相鑒別:(1)CMT1A:因肌無力、萎縮、傳導(dǎo)速度減慢及顯性遺傳需與HNPP鑒別,但CMT1A以四肢遠(yuǎn)端進(jìn)行性的肌無力和萎縮為主要表現(xiàn),“鶴腿”、垂足、弓形足,腱反射減弱或消失,常伴有感覺障礙;神經(jīng)電生理檢查呈對稱性的感覺及運動傳導(dǎo)減慢;周圍神經(jīng)活檢可見廣泛性“洋蔥球”樣改變;且基因檢測常為PMP22基因重復(fù)突變。(2)遺傳性神經(jīng)痛性肌萎縮(hereditary neuralgic amyotrophy,HNA):是一種反復(fù)發(fā)作的以痛性臂叢神經(jīng)麻痹、手臂肌肉萎縮和感覺障礙為主要特征的常染色體顯性遺傳性周圍神經(jīng)病,而臂叢神經(jīng)病有時為HNPP的首發(fā)或唯一臨床表現(xiàn),故應(yīng)注意鑒別。HNA肌電圖檢查受累肌肉有失神經(jīng)表現(xiàn),但遠(yuǎn)端MCV基本正常,無彌漫性神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常。其致病基因位于17q25。(3)嵌壓性神經(jīng)?。喝缤蠊芫C合征是其最常見的一種,單次發(fā)作根據(jù)臨床癥狀與HNPP不易鑒別,但HNPP常有家族史,且電生理檢查呈現(xiàn)彌漫性的神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常。
目前,HNPP尚無特效治療方法,主要采取保守治療。腕部夾板固定或肘部襯墊可保護(hù)正中神經(jīng)和尺神經(jīng),踝足矯形器可用于緩解腓總神經(jīng)損傷引起的足下垂[26]。神經(jīng)減壓術(shù)是否獲益仍存在一定爭議。通常,腕管松解術(shù)效果甚微,肘部尺神經(jīng)移位可能加重癥狀,故進(jìn)行手術(shù)干預(yù)前,應(yīng)綜合考慮患者癥狀的嚴(yán)重程度、有無畸形等[26]。也有個案報道,應(yīng)用激素可能減輕癥狀。但早期診斷,合理預(yù)防仍是影響預(yù)后的關(guān)鍵。對于HNPP患者,應(yīng)避免重體力勞動和外傷等誘因,減少一些可以導(dǎo)致神經(jīng)麻痹的動作,如重復(fù)的手腕部活動、支肘及長時間伏案、坐位或翹二郎腿等,肘部或膝部保護(hù)墊可以防止局部神經(jīng)受到壓力和創(chuàng)傷,以降低HNPP的發(fā)生率。因HNPP主要為含PMP22基因的17p11.2上1.5 Mb片段缺失致病,故通過增加PMP22基因劑量,或許能減輕癥狀甚至治愈該病,但由于基因治療研究的局限性,該方案是否可行有待后續(xù)驗證。
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