張春玲, 姜 彬, 盧聰慧

抗Yo抗體是一種抗神經(jīng)元細(xì)胞核的自身抗體，抗Yo抗體檢測對(duì)于診斷副腫瘤神經(jīng)綜合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS)具有一定臨床意義,特別是對(duì)副腫瘤性小腦變性(Paraneoplastic cerebellar degeneration,PCD)具有較高的特異性。PCD發(fā)病率低,大多數(shù)關(guān)于這個(gè)主題的臨床文獻(xiàn)仍然是病例分析和報(bào)告。

針對(duì)我院抗Yo抗體相關(guān)的PCD患者的臨床資料進(jìn)行分析，旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 病史 患者，男性,72歲。入院前2 d凌晨起床時(shí)發(fā)現(xiàn)雙下肢行走障礙，不能站立，伴頭暈，右視時(shí)偶爾視物成雙?；颊呔驮\于平谷區(qū)醫(yī)院，完善頭部CT未見明顯異常，腰椎CT示腹主動(dòng)脈瘤，予輸液治療(具體不詳)，效果不佳。后逐漸出現(xiàn)言語含混不清，雙下肢行走障礙加重,轉(zhuǎn)我院就診(見圖1)。入院查體，神清，構(gòu)音障礙，雙眼瞼無下垂，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，雙眼運(yùn)動(dòng)充分，雙眼右視可見粗大水平眼震，雙眼右視偶復(fù)視；余顱神經(jīng)檢查未見異常。雙上肢肌力V級(jí)，雙下肢肌力V-級(jí)，四肢腱反射未引出，雙側(cè)病理征(-)。感覺系統(tǒng)檢查大致正常。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、雙側(cè)跟-膝-脛試驗(yàn)不穩(wěn)，左側(cè)明顯。疲勞試驗(yàn)陰性。

1.2 既往史 冠心病20 y，6 y前行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)，術(shù)后恢復(fù)好，口服阿司匹林、單硝酸異山梨酯片、雷米普利、美托洛爾。6 m前因發(fā)現(xiàn)左側(cè)肺腺癌，伴縱隔、雙肺門及鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，于我院胸外科行姑息手術(shù)切除，術(shù)后規(guī)律化療共6個(gè)療程(見圖2)。

1.3 輔助檢查及化驗(yàn) 腰穿：腦脊液壓力為145 mm水柱，腦脊液生化檢查結(jié)果：總蛋白87.37 mg/dl。常規(guī)檢查結(jié)果：白細(xì)胞40.0×106/L。外院送檢血和腦脊液抗Yo抗體強(qiáng)陽性，抗Hu抗體及抗Ri抗體陰性。神經(jīng)節(jié)苷脂譜抗體陰性，重癥肌無力相關(guān)抗體陰性。頭部CT增強(qiáng)未見明顯異常，頭部PET檢查結(jié)果，左側(cè)小腦半球FDG代謝增高，同機(jī)CT局部未見異常密度，延遲顯像代謝持續(xù)增高，結(jié)合患者病史，首先考慮為副腫瘤綜合征，建議進(jìn)一步明確。肺部病理檢查結(jié)果，左肺下葉腫物，肺中分化腺癌，乳頭型為主。

1.4 治療和轉(zhuǎn)歸 給予患者靜脈丙種球蛋白治療 (400 mg·kg·d，共5 d)。治療3 d后患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，能坐起及下地行走。查體眼震及共濟(jì)失調(diào)明顯改善。后轉(zhuǎn)入胸外科進(jìn)一步化療。

圖1 頭部CT增強(qiáng)未見明顯異常

圖2 左肺下葉腫物，肺中分化腺癌，乳頭型為主

2 討 論

副腫瘤綜合征是指在某些惡性腫瘤患者體內(nèi),腫瘤未轉(zhuǎn)移的情況下引起的遠(yuǎn)隔自身器官功能的異常改變。發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)如中樞神經(jīng)、周圍神經(jīng)、神經(jīng)肌肉接頭或肌肉的病變稱PNS。神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀80%在腫瘤診斷之前數(shù)月甚至數(shù)年出現(xiàn),PNS的發(fā)生率約為1%[1]。經(jīng)典的PNS包括Lambert-Eaton綜合征、亞急性小腦變性、邊緣葉腦炎、斜視眼陣攣一肌陣攣、感覺神經(jīng)元病、腦脊髓炎和皮肌炎、僵人綜合征等[2]。這些綜合征可見于大約78%的患者，其中最常見的是亞急性小腦變性、邊緣葉腦炎、感覺神經(jīng)元病。

近幾年的研究顯示，被證實(shí)與PCD有關(guān)的至少9種抗神經(jīng)元抗體，包括抗Yo、抗Hu、抗Ri、抗Tr、抗VGCC、抗Ma、抗Ta/Ma2、抗CRMP5/CV2、抗 mGluRl等抗體。其中抗Yo抗體與PCD相關(guān)性最強(qiáng)[3]，抗Yo抗體檢測對(duì)于PCD的診斷具有重要意義。國內(nèi)王鎖彬[4]報(bào)道的17例PCD患者，抗Yo抗體陽性率最高，與文獻(xiàn)相符。其次抗Hu及抗Ri抗體,最近幾年陸續(xù)有抗amphiphysin抗體相關(guān)的PCD病例報(bào)道[5,6]抗Yo抗體與腫瘤密切相關(guān),有研究報(bào)道在抗Yo抗體陽性的PCD中隨診5 y以上，無腫瘤者僅2%～10%[7]。在另一項(xiàng)研究中,，55例抗Yo抗體陽性的PCD患者只有3例沒有檢測到潛在的惡性腫瘤[8]?？筜o抗體主要見于女性PCD患者，絕大多數(shù)患者患有卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌[9,10]。有學(xué)者認(rèn)為抗Yo抗體與肺癌關(guān)系不密切，但也有相關(guān)報(bào)道[11]。抗Yo抗體在男性PCD患者中極罕見，目前已經(jīng)報(bào)道的男性病例只有10余例，相關(guān)腫瘤包括胃腸道及前列腺癌等，其中僅有3例來自肺腺癌[11～13]。國內(nèi)學(xué)者關(guān)鴻志[14]曾報(bào)道抗Yo抗體陽性的6例PCD患者均為女性患者，4例位卵巢癌，1例膀胱癌，另1例未檢出腫瘤。

PCD發(fā)病年齡多在中年至老年的過渡期，60歲左右多見，發(fā)生在不到1/10,000癌癥患者[11]。臨床癥狀主要是小腦性共濟(jì)失調(diào)，表現(xiàn)為累及軀干和四肢的共濟(jì)失調(diào)、眼震、構(gòu)音障礙。部分病例以下肢的共濟(jì)失調(diào)、行走不穩(wěn)起病，共濟(jì)失調(diào)很快進(jìn)展至上肢和軀干。病程在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)進(jìn)展到高峰。發(fā)病初期CSF呈炎性改變，淋巴細(xì)胞及IgG增高或正常，蛋白可升高，顱內(nèi)壓力正常。早期頭部CT、MRI檢查正常。晚期MRI可見小腦白質(zhì)T2WI高信號(hào)，可出現(xiàn)小腦和腦干廣泛發(fā)生萎縮。關(guān)于PCD的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，醫(yī)學(xué)界最為認(rèn)可的是體液免疫和細(xì)胞免疫參與的自身免疫學(xué)說。目前對(duì)于PCD的診斷主要參考2004年制定的PNS的Graus標(biāo)準(zhǔn)[9]，該診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于對(duì)臨床綜合征、抗腫瘤神經(jīng)抗體和腫瘤學(xué)等方面證據(jù)的綜合。我們所報(bào)道的這一患者臨床符合經(jīng)典臨床綜合征的表現(xiàn)，且伴隨肺部腺癌，血和腦脊液抗Yo抗體強(qiáng)陽性，不伴有其他抗神經(jīng)元抗體，經(jīng)頭部CT增強(qiáng)、PET及腰穿檢查排除了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是由于腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移、缺血及炎癥、代謝及中毒、遺傳因素所致。與肺腺癌相關(guān)抗Yo抗體陽性的PCD診斷明確。

由于極低的患病率，缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),因此治療上缺乏指南依據(jù)[15]。目前治療的首要目標(biāo)是控制腫瘤；另一方面，可使用免疫球蛋白、血漿置換、激素和免疫抑制劑治療，需要盡早進(jìn)行。據(jù)報(bào)道除了少數(shù)病例外，上述藥物無論是單獨(dú)或結(jié)合使用， 沒有證據(jù)有長期療效[16]。本例患者在診療過程中，曾給予對(duì)癥及改善循環(huán)治療，沒有明顯的療效。隨著診斷逐漸明確，給予靜脈注射免疫球蛋白常規(guī)劑量治療5 d。3 d后患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，能坐起及下地行走，查體眼震及共濟(jì)失調(diào)明顯改善。

綜上所述，對(duì)于有頭暈癥狀，查體有或無眼震和共濟(jì)失調(diào)的患者，當(dāng)癥狀和體征不能用常見的疾病解釋時(shí)，要考慮到PCD的可能。建議進(jìn)一步做腰穿，查腦脊液抗神經(jīng)元抗體檢查，尤其是抗Yo抗體。并行全身PET檢查，明確有無潛在的惡性腫瘤。

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