尤小凡 ， 胡洪濤， 葉 靜

視神經(jīng)脊髓炎(Neuromyelitis optica，NMO)是視神經(jīng)和脊髓主要受累的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病[1]。NMO在亞洲、非洲和拉丁美洲人群中的比例高于白種人，不同的基因背景下臨床表現(xiàn)可能具有異質(zhì)性[2]。水通道蛋白4抗體(aquaporin-4 antibodies，AQP4-ab)是NNO特異性抗體[3]，2006年AQP4-ab陽(yáng)性被納入NMO修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。2007年，NMO概念范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，AQP4-ab陽(yáng)性的長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎、復(fù)發(fā)性或雙眼視神經(jīng)炎、伴有自身免疫病的視神經(jīng)炎或脊髓炎、以及伴有NMO特征性腦部病灶(下丘腦、胼胝體、腦室旁或腦干)的視神經(jīng)炎或脊髓炎，統(tǒng)稱為NMOSD (NMO spectrum disorder，NMOSD)[1]。2015年，NMO國(guó)際診斷專家組(International Panel for NMO Diagnosis，IPND)提出新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，取消了NMO的個(gè)別定義，而將NMO歸入NMOSD[5]。2015年診斷標(biāo)準(zhǔn)有助于NMOSD早期診斷和精準(zhǔn)治療。目前我國(guó)人群中基于2015年診斷標(biāo)準(zhǔn)的NMOSD的臨床特點(diǎn)尚未有大樣本報(bào)道。本文擬回顧性研究了120例NMOSD的臨床、影像和實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)，對(duì)比分析AQP4-ab陽(yáng)性和陰性患者的臨床特點(diǎn)，為診斷和鑒別診斷提供依據(jù)。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2006年12月-2016年12月于北京積水潭醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和部分于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院就診的NMOSD患者，符合2015年診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。所有患者處于急性期，定義為初次發(fā)病或復(fù)發(fā)的一個(gè)月內(nèi)。復(fù)發(fā)定義為新發(fā)癥狀持續(xù)24 h并有客觀的神經(jīng)系統(tǒng)體征。所有患者有完整的病歷記錄,并簽署書面知情同意。

1.2 研究方法 記錄人口學(xué)資料和誘因、發(fā)病年齡、性別、癥狀、體征、發(fā)病次數(shù)等。計(jì)算年復(fù)發(fā)率(annualized relapse rate，ARR)。采用擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(expanded disability status scale，EDSS)評(píng)價(jià)疾病嚴(yán)重程度[6]。采用細(xì)胞免疫熒光法檢測(cè)血清AQP4-ab[7]。所有檢測(cè)血清在藥物治療前獲得，存儲(chǔ)于-80 ℃，批量檢測(cè)，避免反復(fù)凍融。采用德國(guó)西門子公司Sonata 1.5T MR進(jìn)行頭部MRI、頸椎MRI、胸椎、腰椎MRI檢查，常規(guī)SE序列橫斷、矢狀及冠狀面掃描，T1WI(TE 40～60 ms，TR 400～500 ms)，T2WI(TE 60～80 ms，TR 3000～3500 ms)，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR，TE 135 ms，TR 8500 ms，翻轉(zhuǎn)角180，TI 2500)，層厚10 mm，層間距50 mm。檢測(cè)腦脊液(Cerebrospinal fluid，CSF)的白細(xì)胞(white blood cells，WBCs)、蛋白、寡克隆區(qū)帶(oligoclonal bands，OB)、髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)。所有患者急性期均給予甲潑尼龍1000 mg應(yīng)用3 d沖擊治療，逐漸減量。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 按照2015年診斷標(biāo)準(zhǔn)，120例患者納入分析。89例患者AQP4-ab陽(yáng)性(74.2%)，其中10例ON(8.3 %)，9例脊髓炎(7.5%)，視神經(jīng)和脊髓均有受累59例(49.2 %)，最后區(qū)綜合征8例(6.7%)，腦干綜合征3例(2.5%)。25例患者AQP4-ab陰性(20.8%)，6例(5 %)患者抗體狀態(tài)未知，這些患者均有兩項(xiàng)以上核心癥狀受累，滿足MRI附加條件。 患者來(lái)自于北京、山西、河北、河南、內(nèi)蒙、遼寧省等中國(guó)北方地區(qū)。110例患者為漢族，3例蒙古族，3例滿族，4例回族。女性：男性為2.75∶1(88/32)。平均發(fā)病年齡(37.06±13.67)歲。發(fā)病有30～39歲和40～49歲兩個(gè)高峰，分別占23.3%和28.3%(見圖1)。復(fù)發(fā)病程96例，單一病程24例，觀察時(shí)間持續(xù)21個(gè)月(0.1～240 m)。

圖1 NMOSD患者年齡和性別比

2.2 NMOSD臨床特點(diǎn) 29例患者(29/120,24.2%)起病前有誘因，包括疲勞、發(fā)熱、感冒和腹瀉。首發(fā)癥狀表現(xiàn)為視神經(jīng)炎50例(41.7%)，其中27例單眼受累，23例雙眼受累。脊髓炎起病48例(40%)。9例患者(7.5%)首發(fā)表現(xiàn)為脊髓炎和視神經(jīng)炎同時(shí)受累。13例患者(10.8%) 以腦干受累起病，癥狀包括復(fù)視(3.3%)、頑固性呃逆和嘔吐(7.5%)、呃逆(3.3%)、 嗆咳(1.7%)、 眩暈(1.7%)。5例患者(3.1%)伴有情緒改變。19例患者伴有自身免疫病，其中9例橋本甲狀腺炎，5例干燥綜合征，2例重癥肌無(wú)力，2例系統(tǒng)性紅斑狼瘡，1例伴有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。7例患者伴有內(nèi)分泌疾病，其中1例抗利尿激素綜合征[8]，2例閉經(jīng)，4例甲狀腺功能減低。5例患者認(rèn)知或情緒異常(4.2%)。在最后一次隨訪時(shí)，視神經(jīng)炎104例，其中72例雙眼受累(72/120，60%)。脊髓炎114 例，多為橫貫性損害(85/120,70.8%)。首次發(fā)作后EDSS評(píng)分4.5 (2.5～9)，最后一次隨訪時(shí)EDSS評(píng)分5.5(3～10)。

2.3 影像學(xué) 120例患者中，104例完善脊髓MRI檢查(見圖2)，87例(83.7%)患者為脊髓長(zhǎng)節(jié)段損害，17例(16.3%)患者為短節(jié)段損害。77例(77/104,74%)患者為單一病灶。頸髓受累34.6%(36/104)，胸髓受累23.1%(24/104)，腰髓受累2.9% (3/104)，頸髓和胸髓均受累39.4%(41/104)。120例患者均完善頭部MRI檢查，44例(36.7%)存在顱內(nèi)病灶，其中16例為延髓受累(36.4%，16/44)，8例為腦橋受累(18.2%，8/44)，1例為中腦受累(2.3%，1/44)，5例患者(6.3%，5/44)為頸髓延髓延續(xù)性病灶，這些區(qū)域多為AQP4高表達(dá)部位。此外也可見皮質(zhì)下或者白質(zhì)的非特異病灶(見圖3)。

2.4 腦脊液表現(xiàn) 28.3%(34/120)的患者腦脊液白細(xì)胞升高(>5×106/L)，其中11.7%(14/120)患者腦脊液白細(xì)胞大于50×106/L。腦脊液蛋白平均49.5 mg/dl(2.5～265 mg/dl)。37例患者(37/120，30.8%)OB陽(yáng)性，54例患者(54/120，45%)MBP升高，48例患者(48/120，40%)24 h IgG-合成率升高。

2.5 AQP4-ab 陽(yáng)性率和不同抗體狀態(tài)臨床特點(diǎn)比較 114例患者檢測(cè)了AQP4-ab，89例AQP4-ab陽(yáng)性(89/114,78.1%)， 25例抗體陰性(25/114,21.9%)。AQP4-ab陽(yáng)性和陰性的患者臨床特點(diǎn)(見表1)?？贵w陽(yáng)性組EDSS評(píng)分明顯高于陰性組，分別為5分和3.5分(P=0.026)。

2.6 預(yù)后 本研究NMOSD急性期給予甲強(qiáng)龍沖擊治療，首次發(fā)作后46例患者癥狀完全恢復(fù)(46/120，38.3%)，1例患者死亡。平均年復(fù)發(fā)率為0.6(0.1～4.7)。

表1 AQP4-ab陽(yáng)性組和陰性組臨床特點(diǎn)比較

AQP4-ab:水通道蛋白-4 抗體;EDSS:擴(kuò)展疾病殘疾狀態(tài)評(píng)分;NMOSD:視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病;ON:視神經(jīng)炎

3 討 論

NMOSD世界范圍內(nèi)分布，亞洲、非洲發(fā)病率高于歐洲，不同基因背景可能有不同的疾病特征[2]。本文基于2015年診斷標(biāo)準(zhǔn)，描述了我國(guó)NMOSD患者的臨床特征。 2015年診斷標(biāo)準(zhǔn)按照AQP4-ab狀態(tài)分類，NMOSD診斷范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，除包括經(jīng)典型NMO外，還包括伴有顱內(nèi)病灶的NMO、長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎、復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎以及腦干受累的患者[9]。過(guò)去NMO患者由于缺乏特異的實(shí)驗(yàn)室檢查，很多NMO患者被診斷為多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)。在本研究中，1例首發(fā)表現(xiàn)為短節(jié)段脊髓炎的患者，另外1例伴有復(fù)發(fā)性雙側(cè)ON的患者最初診斷為MS，以后檢測(cè)AQP4-ab陽(yáng)性，修正診斷為NMOSD。2015年診斷標(biāo)準(zhǔn)有利于NMOSD的早期診斷和治療，避免NMOSD患者接受干擾素β、托珠單抗等用于MS但可使NMO發(fā)生惡化的藥物[10]。

本研究中NMOSD平均發(fā)病年齡37.1歲，女性優(yōu)勢(shì)，87.5%為復(fù)發(fā)病程，與國(guó)外相似[11]。本研究首發(fā)癥狀表現(xiàn)為ON和脊髓炎無(wú)明顯差異，國(guó)外報(bào)道ON起病多見，可能與基因背景不同[12]。此外，Pirko等[13]研究發(fā)現(xiàn)72例復(fù)發(fā)性O(shè)N患者，12.5%患者在5 y內(nèi)發(fā)展為NMO，提示首發(fā)表現(xiàn)為ON的患者，有轉(zhuǎn)化為NMO的高度風(fēng)險(xiǎn)，這些患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。已有報(bào)道17%～43%的患者有頑固性呃逆、嘔吐[14]。頑固性呃逆、嘔吐有時(shí)可以是NMOSD早期唯一的癥狀。本組3例患者呃逆起病，首先就診于消化科，被誤診為“神經(jīng)性厭食、消化不良”，直到ON或脊髓炎發(fā)作才確立NMOSD診斷。對(duì)于NMOSD患者頑固性呃逆、嘔吐癥狀的早期識(shí)別，有助于早期診斷和治療。本研究發(fā)現(xiàn)，19例患者(15.8%)伴有自身免疫病，比國(guó)外研究稍低[2]。

NMOSD患者脊髓損害多為長(zhǎng)節(jié)段受累，然而部分患者可表現(xiàn)為短節(jié)段受累。Flanagan[15]報(bào)道14%的NMOSD患者為短節(jié)段脊髓炎。本研究17例(16.3%)脊髓炎表現(xiàn)為短節(jié)段受累，我們之前的研究發(fā)現(xiàn)91例脊髓受累的NMOSD患者，首發(fā)脊髓炎18例(19.8%)表現(xiàn)為短節(jié)段[16]，短節(jié)段脊髓炎不能排除NMOSD診斷。本研究發(fā)現(xiàn)36.7%(44/120)的患者存在顱內(nèi)病灶，腦損害在亞洲NMOSD人群多見，據(jù)報(bào)道日本(89%)[17]，韓國(guó)(64.7%)[18]，顯著高于意大利(26%)[19]或法國(guó)(25.6%)[20]。

本研究發(fā)現(xiàn)25%的患者CSF白細(xì)胞升高(>5×106/L)，低于國(guó)外報(bào)道79%的患者白細(xì)胞升高，OB、MBP等升高不具有特異性[21]。本研究76.6%的NMOSD患者AQP4-ab陽(yáng)性，與其他研究一致[22]。此外，本研究中AQP4-ab陽(yáng)性的患者EDSS評(píng)分顯著高于陰性組。AQP4-ab陰性的患者可能有部分MOG抗體陽(yáng)性，這部分患者病情相對(duì)輕，有相對(duì)好的預(yù)后[23]。

總之，本研究回顧性分析NMOSD患者臨床、影像、實(shí)驗(yàn)室檢查等特點(diǎn)。呃逆、嘔吐癥狀可作為NMOSD早期唯一表現(xiàn)，NMOSD長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎多見，短節(jié)段脊髓炎不能排除NMOSD，AQP4-ab陽(yáng)性患者病情更重，AQP4-ab的檢測(cè)有助于早期診斷。更大樣本量的前瞻性研究有助于進(jìn)一步了解NMOSD的臨床特點(diǎn)。

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A:T2WI示脊髓長(zhǎng)節(jié)段異常信號(hào)伴脊髓腫脹;B:Flair 示C4-7節(jié)段脊髓萎縮;C:T2WI軸位示脊髓橫貫性損害

A:Flair示腦干背側(cè)異常信號(hào);B:Flair示左側(cè)橋小腦角異常信號(hào);C:Flair示第三腦室周圍異常信號(hào);D,E:T2示延髓最后區(qū)異常信號(hào);F:Flair示左側(cè)丘腦異常信號(hào);G:Flair示右側(cè)頂葉半球云霧狀異常信號(hào);H,I:Flair示皮質(zhì)、皮質(zhì)下和深部白質(zhì)點(diǎn)狀信號(hào)

圖3 NMOSD顱內(nèi)病灶