祁雪 田建嶺 孫琳 申阿東

最新的結(jié)核病分類標(biāo)準(zhǔn)—— 《WS 196—2017結(jié)核病分類》[1]將結(jié)核病分為三大類，包括結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)、活動性結(jié)核病和非活動性結(jié)核病。其中LTBI是結(jié)核分枝桿菌(MTB)在體內(nèi)的稽留狀態(tài)，是機(jī)體控制感染進(jìn)展為活動性結(jié)核病的一個(gè)過程，也是機(jī)體的免疫系統(tǒng)試圖局限感染的階段，LTBI無活動性及非活動性結(jié)核病的臨床證據(jù)為感染后機(jī)體不向外界排出細(xì)菌[2-3]。目前，全球約1/3的人口感染了MTB，5%～10%的感染者在其一生中可發(fā)展為活動性結(jié)核病。我國《第四次全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告》[4]顯示，0～14歲兒童LTBI感染率為9%。兒童LTBI多由成人傳播而來，可以反映所在地區(qū)MTB傳播和疾病控制情況；而且很多成人結(jié)核病是源于兒童時(shí)期的LTBI，因此，LTBI能夠在一定程度上反映出成人結(jié)核病流行情況。重視兒童LTBI的篩查，及早發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)兒童，并給予及時(shí)有效的預(yù)防性治療是當(dāng)前結(jié)核病控制工作的重點(diǎn)之一。

關(guān)于兒童LTBI的篩查和預(yù)防性治療，各國的研究數(shù)據(jù)、指南和控制策略不盡相同。對哪些兒童進(jìn)行篩查，選擇何種方法篩查，如何進(jìn)行干預(yù)，都是結(jié)核病控制工作亟需解決的問題?；诖耍P者通過總結(jié)目前兒童LTBI的篩查及預(yù)防性治療現(xiàn)狀，以期為今后兒童LTBI的管理策略和診治提供一定的思路。

兒童LTBI的高風(fēng)險(xiǎn)人群篩查及流程

一、兒童LTBI的高風(fēng)險(xiǎn)人群篩查

兒童是結(jié)核感染的高風(fēng)險(xiǎn)人群，兒童感染MTB后發(fā)展為活動性結(jié)核病，甚至是重癥結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)增高。加強(qiáng)兒童LTBI高風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查，避免其發(fā)展為嚴(yán)重的活動性結(jié)核病，對于結(jié)核病的控制非常重要。LTBI高風(fēng)險(xiǎn)人群主要包括與結(jié)核病患者密切接觸者、<5歲的低年齡組兒童、嚴(yán)重營養(yǎng)不良及機(jī)體存在免疫功能抑制情況等。

(一)具有結(jié)核病患者密切接觸史的兒童

造成兒童LTBI的原因主要是與活動性結(jié)核病患者的密切接觸，接觸程度與感染及發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均具有相關(guān)性。一項(xiàng)納入歐、美、亞、非四大洲LTBI兒童的Meta分析結(jié)果顯示，有結(jié)核病家庭密切接觸史的兒童LTBI感染率是非家庭密切接觸者的3.79倍[5]。加拿大的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究對33 146名具有結(jié)核病密切接觸史的兒童進(jìn)行12年隨訪，發(fā)現(xiàn)家庭結(jié)核病密切接觸者的發(fā)病率明顯高于非家庭密切接觸者(44.7% vs 37.8%)，共居一室可明顯增加感染及發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=9.57)[6]。此外，與MTB涂片或培養(yǎng)陽性的活動性結(jié)核病患者接觸會明顯增加兒童LTBI的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=6.42)[5]，其感染率明顯高于與MTB涂片或培養(yǎng)陰性患者接觸者組(68.4% vs 31.6%)，兒童結(jié)核病發(fā)病率也明顯增高(77.8% vs 22.2%)[7]，兒童感染MTB后多于2年內(nèi)發(fā)展為活動性結(jié)核病[8]。因此，對有活動性結(jié)核病密切接觸史的兒童盡早進(jìn)行LTBI篩查，對有效控制活動性結(jié)核病疾病進(jìn)程非常重要。不同國家和地區(qū)LTBI管理指南中，有90.5%(67/74)的國家和地區(qū)建議對有活動性結(jié)核病接觸史的兒童行早期LTBI篩查[9]。

(二)低年齡組兒童

低年齡組兒童以家庭活動為主，是活動性結(jié)核病家庭密切接觸的高危人群。同時(shí)，由于其自身免疫發(fā)育的特點(diǎn)，感染后發(fā)生重癥結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)較高(表1)。一項(xiàng)Meta分析顯示，0～4歲兒童的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于10～14歲兒童(OR=2.24)[5]。來自北京兒童醫(yī)院的數(shù)據(jù)也顯示，1歲以內(nèi)和1～4歲結(jié)核病患兒中重癥結(jié)核病(包括血行播散性結(jié)核病和結(jié)核性腦膜炎)的比率分別高達(dá)59%和43.8%，明顯高于5～12歲(30.1%)的患兒[10]。對低年齡組兒童LTBI的早期篩查和干預(yù)，可有效降低活動性結(jié)核病，特別是重癥結(jié)核病的發(fā)病率，降低低年齡組兒童的死亡率。

表1 免疫功能正常兒童的MTB初次感染年齡與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[11]

(三)免疫功能抑制兒童

免疫功能抑制者易感染MTB，且發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)也升高。免疫功能抑制主要包括人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、惡性腫瘤、使用糖皮質(zhì)激素及生物制劑等。HIV感染者是LTBI再活化風(fēng)險(xiǎn)最高的人群，發(fā)展為活動性結(jié)核病的年發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)接近10%，接受抗HIV治療可降低結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但發(fā)病率仍高于普通人群2倍[12]。嚴(yán)重營養(yǎng)不良兒童家庭暴露后感染MTB的風(fēng)險(xiǎn)也增加(OR=3.97)[7]。自身免疫性疾病等特殊患兒，因其自身原因或接受糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療導(dǎo)致免疫功能缺陷，增加了LTBI發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)。如應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患兒，結(jié)核病的發(fā)病率明顯高于對照組(18% vs 8%)，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后發(fā)生活動性結(jié)核病的OR值為2.4[13]。接受生物制劑治療可增加成人結(jié)核病再活化的風(fēng)險(xiǎn)(OR=4.7)，兒童證據(jù)尚不充足，但也有少量研究證實(shí)其可增加兒童MTB感染或LTBI再活化風(fēng)險(xiǎn)[14]。因此，對免疫功能抑制兒童進(jìn)行LTBI的篩查和早期預(yù)防性治療尤為必要。

兒童，特別是低年齡組兒童和免疫功能受到抑制的兒童，暴露后感染MTB的風(fēng)險(xiǎn)高于成人，由LTBI進(jìn)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)增高，這也是成人結(jié)核病的一個(gè)重要來源。要想實(shí)現(xiàn)“終止結(jié)核病”，對兒童LTBI的早期發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要，目前建議將有暴露史，或免疫功能抑制或需接受免疫抑制劑治療的兒童作為LTBI篩查的目標(biāo)，以期做到早發(fā)現(xiàn)，才能進(jìn)一步早診斷、早治療。

二、兒童LTBI篩查的實(shí)驗(yàn)方法和流程

(一)兒童LTBI篩查的實(shí)驗(yàn)方法

兒童LTBI的篩查主要采用免疫學(xué)方法，常用方法主要有結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test，TST)和γ干擾素釋放試驗(yàn)(interferon-gamma release assay，IGRA)。

TST以結(jié)核菌素純蛋白衍生物為抗原，其成本較低，在低收入、結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家作為LTBI常規(guī)篩查方法。其局限性在于：第一，結(jié)核菌素純蛋白衍生物與MTB、環(huán)境分枝桿菌及卡介苗(bacillus Calmette-Guérin，BCG)菌株存在共同抗原，TST陽性結(jié)果難以區(qū)分是真正的LTBI還是BCG接種或非結(jié)核分枝桿菌感染所致的陽性結(jié)果；第二，TST敏感度也容易受患兒免疫功能的影響；第三，各國關(guān)于TST診斷LTBI的陽性標(biāo)準(zhǔn)不一[15-18](表2)；第四，TST需要返回醫(yī)院進(jìn)行二次結(jié)果判讀，讀取結(jié)果易存在人為誤差。

IGRA通過體外檢測MTB特異性抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生γ干擾素來判斷受試者是否感染了MTB。該方法所采用的MTB特異抗原早期分泌靶蛋白和培養(yǎng)濾液蛋白主要存在于MTB復(fù)合群，而在BCG和大多數(shù)非結(jié)核分枝桿菌中缺失，故有較高的特異度；24 h內(nèi)即可判讀結(jié)果，不會出現(xiàn)皮膚的炎癥反應(yīng)或疤痕。該方法的局限性在于陽性結(jié)果也無法明確區(qū)分是LTBI還是活動性結(jié)核病，無法區(qū)分是近期感染還是既往感染，不能準(zhǔn)確預(yù)測LTBI發(fā)生活動性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)。此外，關(guān)于該方法是否受年齡的影響也持有不同觀點(diǎn)。孫琳等[19]對IGRA在小于5歲兒童中的準(zhǔn)確性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)年齡越低其敏感度逐漸降低，而Critselis等[20]研究發(fā)現(xiàn)IGRA不受年齡影響。

(二) 兒童LTBI的篩查流程

關(guān)于兒童LTBI的篩查流程各國推薦不盡相同(表3)，主要體現(xiàn)在篩查方法的選擇不同，包括單用TST或單用IGRA，或兩種方法結(jié)合使用。我國的大樣本LTBI篩查結(jié)果顯示[21]，用IGRA篩查LTBI準(zhǔn)確性高，發(fā)展為活動性結(jié)核病的累積發(fā)病率明顯高于TST(1.86% vs 0.97%)。WHO在2018年發(fā)布的《結(jié)核分枝桿菌潛伏感染管理指南(更新版)》[22]中指出，無論是TST還是IGRA均可用于LTBI的篩查。我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡，可根據(jù)具體經(jīng)濟(jì)情況及臨床實(shí)際情況，決定選擇IGRA或者TST。但由于缺乏兒童大樣本研究，美國兒科學(xué)會沒有推薦<2歲的兒童應(yīng)用IGRA。根據(jù)WHO發(fā)布的《結(jié)核分枝桿菌潛伏感染管理指南(更新版)》[22]，排除活動性結(jié)核病后根據(jù)是否感染HIV總結(jié)兒童LTBI篩查流程圖(圖1，2)。

IGRA：γ干擾素釋放試驗(yàn)；TST：結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)；LTBI：結(jié)核分枝桿菌潛伏感染；結(jié)核病發(fā)病率高的國家和地區(qū)：結(jié)核病發(fā)病率≥100/10萬；結(jié)核病發(fā)病率低的國家和地區(qū)：結(jié)核病發(fā)病率<100/10萬圖1 HIV陰性且有細(xì)菌學(xué)檢查確診結(jié)核病患者接觸史的兒童LTBI篩查流程圖[22]

表2 不同機(jī)構(gòu)或治療方案的兒童TST陽性判讀標(biāo)準(zhǔn)

注HIV：人類免疫缺陷病毒；BCG：卡介苗；“-”表示“無標(biāo)準(zhǔn)”

表3 TST和IGRA在活動性結(jié)核病密切接觸史兒童中篩查LTBI的相關(guān)指南[17, 23-24]

注TST：結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)； IGRA：γ干擾素釋放試驗(yàn)； BCG：卡介苗

結(jié)核病發(fā)病率高的國家和地區(qū)：結(jié)核病發(fā)病率≥100/10萬；結(jié)核病發(fā)病率低的國家和地區(qū)：結(jié)核病發(fā)病率<100/10萬圖2 HIV陽性兒童LTBI篩查流程圖[22]

金標(biāo)準(zhǔn)的缺乏為LTBI的篩查帶來了一定的困難，TST和IGRA各有優(yōu)缺點(diǎn)，兩者的陰性結(jié)果均不能排除LTBI。對于篩查方法的選擇，還需具體情況具體分析。針對我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡的情況，兩種方法都推薦對LTBI進(jìn)行篩查，根據(jù)實(shí)際的臨床情況兩者選擇其一，或兩者結(jié)合以提高篩查的準(zhǔn)確性。

兒童LTBI的預(yù)防性治療

針對LTBI的預(yù)防性治療常用方案主要是異煙肼(INH)和利福平(RFP)的單藥或聯(lián)合用藥。

一、不同指南推薦的LTBI預(yù)防性治療方案

《結(jié)核分枝桿菌潛伏感染管理指南(更新版)》[22]列出了兒童LTBI預(yù)防性治療的用藥方案，在結(jié)核病發(fā)病率高和結(jié)核病發(fā)病率低的國家和地區(qū)，6個(gè)月口服INH(6 INH)均被作為LTBI治療的首選方案，在結(jié)核病發(fā)病率低的國家和地區(qū)，9個(gè)月口服INH(9 INH)，3～4個(gè)月口服RFP(3～4 RFP)，3～4個(gè)月口服INH聯(lián)合RFP(3～4 INH+RFP)，3個(gè)月直接督導(dǎo)治療(directly observed therapy strategy，DOTs)下每周口服INH聯(lián)合利福噴丁(3 INH+Rft)治療均可作為6 INH替代方案；在結(jié)核病發(fā)病率高的國家和地區(qū)，3 INH+Rft和3 INH+RFP作為6 INH替代方案，其中3 INH+RFP適用于<15歲的兒童。目前對于各種方案的選擇專家意見尚不統(tǒng)一，主要在于對各種方案的評價(jià)證據(jù)等級不同。2018年《結(jié)核分枝桿菌潛伏感染管理指南(更新版)》[22]和2017年我國《HIV合并結(jié)核分枝桿菌感染診治專家共識》[25]中指出，有活動性結(jié)核病密切接觸史的兒童，年齡<5歲或HIV陽性(無論年齡大小)的兒童均應(yīng)行6 INH治療，其中HIV陽性且年齡>1歲的兒童，即使無活動性結(jié)核病接觸史也建議進(jìn)行6 INH治療；我國對并發(fā)LTBI的HIV感染者，建議行LTBI預(yù)防性治療和抗病毒治療，LTBI預(yù)防性治療方案包括9 INH聯(lián)合維生素B6、4 RFP、每周1次口服3 INH+RFP，還需注意抗病毒藥物和抗結(jié)核藥物之間的相互作用。

除WHO外，各國也制定了LTBI預(yù)防性治療方案[17，22，26-28](表4)，其中美國制定了專門針對兒童的治療方案，其余各國多為成人和兒童的通用治療方案。英國和歐盟尚未給出兒童單獨(dú)用藥劑量。目前我國關(guān)于LTBI的預(yù)防性治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

二、LTBI常用預(yù)防性治療方案

(一)單藥INH方案

INH作為兒童 LTBI的預(yù)防性治療藥物已有60余年的歷史[29]。常用的INH預(yù)防性治療方案主要為6個(gè)月或9個(gè)月口服INH(6/9 INH)。美國一項(xiàng)調(diào)查顯示[30]，71%(48/68)的國家和地區(qū)將單藥INH作為有結(jié)核病密切接觸史的兒童預(yù)防性治療的唯一治療方案。單藥INH對兒童LTBI預(yù)防性治療效果較好，長達(dá)30年的兒童INH預(yù)防性治療觀察研究[31]顯示，不低于9個(gè)月的INH預(yù)防性治療與安慰劑治療相比可明顯降低結(jié)核病的發(fā)病率(3.2‰ vs 30.2‰)。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果[32]也顯示INH預(yù)防性治療可明顯減少4月齡以上兒童的結(jié)核病發(fā)病率(RR=0.41，P<0.001)。在HIV感染兒童中，經(jīng)INH+復(fù)方新諾明治療后，其死亡率和活動性結(jié)核病發(fā)病率明顯低于安慰劑+復(fù)方新諾明組(8% vs 16%，P=0.015；3.8% vs 9.9%，P=0.005)[33]。但也有研究認(rèn)為INH對3～4月齡嬰兒的預(yù)防效果較差，活動性結(jié)核病發(fā)病率及死亡率較安慰劑組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[34]。

表4 不同國家和組織推薦的LTBI預(yù)防性治療方案

注INH：異煙肼；RFP：利福平；Rft：利福噴丁；DOTs：直接面試下督導(dǎo)服藥；PZA：吡嗪酰胺；“-”表示“無信息”；a：表示“在該體質(zhì)量范圍內(nèi)的一般給藥劑量”；b：該方案肝毒性發(fā)生率高，不建議兒童采用此方案；c：該方案不推薦2歲以下兒童應(yīng)用

良好的依從性是保證治療效果的前提，LTBI往往得不到患者或監(jiān)護(hù)人的重視，與活動性結(jié)核病患者相比其治療依從性差。不同研究顯示兒童6/9 INH方案完成率在23%～72%不等[16, 35]。影響6/9 INH方案完成率的主要因素包括療程長、藥物不良反應(yīng)、需定期隨訪、受教育程度、醫(yī)療資源匱乏、家庭經(jīng)濟(jì)狀況等[35]。其中常見的不良反應(yīng)主要包括腹痛、厭食、惡心、嘔吐等，肝毒性發(fā)生率低，停藥后肝功能可恢復(fù)[36]。

(二)單藥RFP方案

作為INH治療的替代方案，單藥RFP常用于INH不耐受兒童或與INH耐藥而RFP敏感患者接觸兒童[27]，常用治療方案為3～4 RFP。Gaensbauer 等[37]研究顯示，4 RFP與9 INH方案相比療效相似，藥物毒性分別為1.5%和0.7%，但4 RFP方案完成率明顯高于9 INH(83.5% vs 68.8%，P<0.001)。

影響單藥RFP治療的因素主要包括經(jīng)濟(jì)狀況、藥物相互作用、利福平耐藥等。僅從藥物角度考慮，4 RFP治療花費(fèi)高于9 INH，故低收入國家和地區(qū)多選擇INH單藥治療。但4 RFP方案依從性高、不良反應(yīng)少、肝功能監(jiān)測次數(shù)少等，使其潛在費(fèi)用低于9 INH，綜合分析4 RFP比9 INH花費(fèi)要低[37]；藥物相互作用也會影響RFP方案，RFP能高效誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-450氧化酶和P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，從而加速降糖藥、抗癲癇藥、抗血凝藥等多種藥物的代謝從而降低療效[38]，但該作用可通過藥物合理配伍來避免；此外若RFP治療活動性結(jié)核病傳染源已出現(xiàn)耐藥，仍用RFP治療LTBI是否出現(xiàn)耐藥尚未有充分的證據(jù)，還需進(jìn)一步研究。

(三)聯(lián)合治療方案

短療程聯(lián)合治療方案包括3～4 INH+RFP和3 INH+Rft[22]。Meta分析顯示3個(gè)月以上含RFP治療方案的療效與6個(gè)月以上INH預(yù)防性治療效果相似，且無論是3～4 RFP還是3～4 Rft+INH，其肝毒性都低于6個(gè)月以上INH預(yù)防性治療方案，而3～4 RFP+INH肝毒性低于12個(gè)月以上INH[39]。

1. INH+RFP：通過3 RFP+INH預(yù)防性治療的兒童LTBI，超過3100人年隨訪觀察發(fā)現(xiàn)活動性結(jié)核病發(fā)病密度低于1/1000人年[40]。前瞻性隨機(jī)對照研究[41]于1995—1998年間對兒童進(jìn)行4 RFP+INH與9 IHN的比較，發(fā)現(xiàn)與4 RFP+INH相比，9 INH組活動性結(jié)核病發(fā)病率高(24% vs 11.8%)，且患兒依從性差(P=0.011)，而1999—2002年對4 RFP+INH與3 RFP+INH的比較發(fā)現(xiàn)，3 RFP+INH與4 RFP+INH相比活動性結(jié)核病發(fā)病率接近(13.6% vs 11%)，且依從性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.510)，3種方案均未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

2. INH+Rft：3 INH+Rft與9 INH相比，活動性結(jié)核病累積發(fā)病率低(0.19% vs 0.43%)，療程完成率高(82.1% vs 69.0%，P<0.001)，藥物相關(guān)肝毒性低(0.4% vs 2.7%，P<0.001)[42]。在2～17歲兒童中，3 Rft+INH治療方案完成率同樣明顯高于9 INH治療(88% vs 80.9%，P=0.003)，但不良反應(yīng)較9 INH稍多(1.7% vs 0.5%)[43]。兒童中3 INH+Rft預(yù)防性治療方案還需進(jìn)一步研究。

(四) 耐藥LTBI的預(yù)防性治療

耐藥LTBI主要是兒童暴露于耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)患者后感染耐多藥MTB的情況。對INH和RFP耐藥的LTBI者，LTBI治療方案很難起到預(yù)防性治療的作用。目前針對暴露于MDR-TB后是否進(jìn)行預(yù)防性治療仍有爭議，各國對接觸MDR-TB后的干預(yù)方案有很大差異。MDR-TB患病率不低于2%且有治療方案的國家中，8%(2/24)的國家給出針對MDR-TB接觸者的方案[44]。鑒于目前證據(jù)較少，WHO建議對MDR-TB接觸者根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估和臨床判斷決定是否采取干預(yù)治療[22]。美國胸科協(xié)會建議，對很可能已感染MDR且發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高的人群根據(jù)其接觸的MDR-TB患者的藥物敏感性試驗(yàn)進(jìn)行干預(yù)治療，方案包括吡嗪酰胺聯(lián)合乙胺丁醇或吡嗪酰胺聯(lián)合氟喹諾酮類藥物治療6～12個(gè)月，并密切隨訪2年，根據(jù)專家意見進(jìn)行下一步治療[27]。

氟喹諾酮類藥物作為高效抗MDR-TB的藥物常推薦與其他藥物聯(lián)用，過去由于其可能影響骨和關(guān)節(jié)軟骨發(fā)育而在兒童中應(yīng)用較少。但2016年WHO《耐藥結(jié)核病治療指南》[45]指出，該方案同樣推薦于兒童，但年齡小于5歲或體質(zhì)量低于10 kg的兒童慎用。

兒童LTBI的早期干預(yù)，是防止活動性結(jié)核病發(fā)生的重要一步。無論是單藥還是聯(lián)合用藥方案，其療效相似。INH作為LTBI預(yù)防性治療的經(jīng)典藥物，其主要缺點(diǎn)是療程長等因素導(dǎo)致的治療依從性較差；單藥RFP和聯(lián)合治療方案縮短了治療療程，提高了依從性，已有不少研究證明了其預(yù)防性治療的有效性，但RFP是否發(fā)生耐藥，聯(lián)合治療方案對兒童的影響等還需大量的證據(jù)支持。臨床上對于LTBI兒童的治療還需根據(jù)具體的情況選擇合適的方案，并定期隨訪檢查。

總 結(jié)

兒童LTBI的篩查和預(yù)防性治療目前還存在諸多問題，對高危人群選擇何種方法進(jìn)行篩查，針對篩查結(jié)果該對哪些人群進(jìn)行治療，以及治療方案的選擇等目前都尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。對于臨床醫(yī)生來說，充分掌握LTBI篩查的指征，對具有活動性結(jié)核病密切接觸史的兒童，特別是低年齡組兒童，以及對免疫功能缺陷或需接受免疫抑制劑治療的高危兒童進(jìn)行早期的LTBI篩查，及早發(fā)現(xiàn)LTBI，并通過評估依從性、不良反應(yīng)、并發(fā)基礎(chǔ)疾病等各種因素選擇合適的方案進(jìn)行預(yù)防性治療是防止LTBI發(fā)展為活動性結(jié)核病的重要方法，也是逐漸實(shí)現(xiàn)終止結(jié)核病計(jì)劃的重要一步。

[1] 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會. WS 196—2017 結(jié)核病分類. 北京：中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會，2017.

[2] Getahun H, Matteelli A, Chaisson RE, et al. LatentMycobacteriumtuberculosisinfection. N Engl J Med, 2015, 372(22): 2127-2135.

[3] 程馨禾，邊賽男，張峣，等. 潛伏性結(jié)核分枝桿菌感染的預(yù)防性治療. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版), 2016, 10(2): 129-135.

[4] 全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組. 第四次全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2002, 25(1): 3-7.

[5] Martinez L, Shen Y, Mupere E, et al. Transmission ofMycobacteriumtuberculosisin households and the community: A systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol, 2017, 185(12): 1327-1339.

[6] Morán-Mendoza O, Marion SA, Elwood K, et al. Risk factors for developing tuberculosis: a 12-year follow-up of contacts of tuberculosis cases. Int J Tuberc Lung Dis, 2010, 14(9): 1112-1119.

[7] Singh M, Mynak ML, Kumar L, et al. Prevalence and risk factors for transmission of infection among children in household contact with adults having pulmonary tuberculosis. Arch Dis Child, 2005, 90(6): 624-628.

[8] Hauck FR, Neese BH, Panchal AS, et al. Identification and management of latent tuberculosis infection. Am Fam Physician, 2009, 79(10): 879-886.

[9] Hamada Y, Sidibe A, Matteelli A, et al. Policies and practices on the programmatic management of latent tuberculous infection: global survey. Int J Tuberc Lung Dis, 2016, 20(12): 1566-1571.

[10] Wu XR, Yin QQ, Jiao AX, et al. Pediatric tuberculosis at Beijing Children’s Hospital: 2002-2010. Pediatrics, 2012, 130(6): e1433-e1440.

[11] Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, et al. Childhood pulmonary tuberculosis: old wisdom and new challenges. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173(10): 1078-1090.

[12] 阮巧玲, 黃希田, 劉雪峰, 等. 免疫受損人群的潛伏性結(jié)核感染篩查和預(yù)防性治療.中國防癆雜志, 2017, 39(7): 765-769.

[13] Youssef J, Novosad SA, Winthrop KL. Infection risk and safety of corticosteroid use. Rheum Dis Clin North Am, 2016, 42(1): 157-176.

[14] Davies HD, Committee on Infectious Diseases. Infectious complications with the use of biologic response modifiers in infants and children. Pediatrics, 2016, 138(2). pii: e20161209.

[15] World Health Organization. Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children. Geneva: World Health Organization, 2014.

[16] Venturini E, Tersigni C, Chiappini E, et al. Optimizing the management of children with latent tuberculosis infection. Expert Rev Anti Infect Ther, 2017, 15(4): 341-349.

[17] National Institute for Health and Care Excellence. Tuberculosis. London and Manchester: Nation Institute for Health and Care Excellence, 2016.

[18] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會. 兒童肺結(jié)核的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案(試行). 中華兒科雜志, 2006, 44(4): 249-251.

[19] Sun L, Tian JL, Yin QQ, et al. Performance of the interferon gamma release assays in tuberculosis disease in children five years old or less. PLoS One, 2015, 10(12): e0143820.

[20] Critselis E, Amanatidou V, Syridou G, et al. The effect of age on whole blood interferon-gamma release assay response among children investigated for latent tuberculosis infection. J Pediatr, 2012, 161(4): 632-638.

[21] Gao L, Li X, Liu J, et al. Incidence of active tuberculosis in individuals with latent tuberculosis infection in rural China: follow-up results of a population-based, multicentre, prospective cohort study. Lancet Infect Dis, 2017, 17(10): 1053-1061.

[22] World Health Organization. Latent tuberculosis infection updated and consolidated guidelines for programmatic management. Geneva: World Health Organization, 2018.

[23] Denkinger CM, Dheda K, Pai M. Guidelines on interferon-γ release assays for tuberculosis infection: concordance, discor-dance or confusion? Clin Microbiol Infect, 2011, 17(6): 806-814.

[24] Starke JR, Committee on Infectious Diseases. Interferon-γ release assays for diagnosis of tuberculosis infection and disease in children. Pediatrics, 2014, 134(6): e1763-e1773.

[25] 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會艾滋病學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會熱帶病與寄生蟲學(xué)分會艾滋病學(xué)組. HIV合并結(jié)核分枝桿菌感染診治專家共識. 中華臨床感染病雜志, 2017, 10(2): 81-90.

[26] Pediatric Tuberculosis Collaborative Group. Targeted tuberculin skin testing and treatment of latent tuberculosis infection in children and adolescents. Pediatrics, 2004, 114(4): 1175-1201.

[27] American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Diseases Society of America. Targeted Tuberculin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 161(4Pt2): S221-247.

[28] Migliori GB, Zellweger JP, Abubakar I, et al. European union standards for tuberculosis care. Eur Respir J, 2012, 39(4): 807-819.

[29] Ferebee SH, Mount FW, Palmer CE. Tuberculosis prophylaxis trials in preview. Public Health Rep, 1957, 72(8): 703-704.

[30] Rodriguez CA, Sasse S, Yuengling KA, et al. A systematic review of national policies for the management of persons exposed to tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis, 2017, 21(8): 935-940.

[31] Hsu KH. Thirty years after isoniazid. Its impact on tuberculosis in children and adolescents. JAMA, 1984, 251(10): 1283-1285.

[32] Ayieko J, Abuogi L, Simchowitz B, et al. Efficacy of isoniazid prophylactic therapy in prevention of tuberculosis in children: a meta-analysis. BMC Infect Dis, 2014, 14: 91.

[33] Zar HJ, Cotton MF, Strauss S, et al. Effect of isoniazid prophylaxis on mortality and incidence of tuberculosis in children with HIV: randomised controlled trial. BMJ, 2007, 334(7585): 136.

[34] Madhi SA, Nachman S, Violari A, et al. Primary isoniazid prophylaxis against tuberculosis in HIV-exposed children. N Engl J Med, 2011, 365(1): 21-31.

[35] Singh AR, Kharate A, Bhat P, et al. Isoniazid preventive therapy among children living with tuberculosis patients: is it working? A mixed-method study from Bhopal, India. J Trop Pediatr, 2017, 63(4):274-285.

[36] Chang SH, Nahid P, Eitzman SR. Hepatotoxicity in children receiving isoniazid therapy for latent tuberculosis infection. J Pediatric Infect Dis Soc, 2014, 3(3): 221-227.

[37] Gaensbauer J, Aiona K, Haas M, et al. Better completion of pediatric latent tuberculosis treatment using 4 months of rifampin in a US-based tuberculosis clinic. Pediatr Infect Dis J, 2018, 37(3):224-228.

[38] Baciewicz AM, Chrisman CR, Finch CK, et al. Update on rifampin, rifabutin, and rifapentine drug interactions. Curr Med Res Opin, 2013, 29(1): 1-12.

[39] Stagg HR, Zenner D, Harris RJ, et al. Treatment of latent tuberculosis infection: a network meta-analysis. Ann Intern Med, 2014, 161(6): 419-428.

[40] Bright-Thomas R, Nandwani S, Smith J, et al. Effectiveness of 3 months of rifampicin and isoniazid chemoprophylaxis for the treatment of latent tuberculosis infection in children. Arch Dis Child, 2010, 95(8): 600-602.

[41] Spyridis NP, Spyridis PG, Gelesme A, et al. The effectiveness of a 9-month regimen of isoniazid alone versus 3- and 4-month regimens of isoniazid plus rifampin for treatment of latent tuberculosis infection in children: results of an 11-year randomized study. Clin Infect Dis, 2007, 45(6): 715-722.

[42] Sterling TR, Villarino ME, Borisov AS, et al. Three months of rifapentine and isoniazid for latent tuberculosis infection. N Engl J Med, 2011, 365(23):2155-2166.

[43] Villarino ME, Scott NA, Weis SE, et al. Treatment for preventing tuberculosis in children and adolescents: a randomized clinical trial of a 3-month, 12-dose regimen of a combination of rifapentine and isoniazid. JAMA Pediatr, 2015, 169(3): 247-255.

[44] Cain KP, Nelson LJ, Cegielski JP. Global policies and practices for managing persons exposed to multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis, 2010, 14(3): 269-274.

[45] 顧瑾, 唐神結(jié). WHO耐藥結(jié)核病治療指南(2016更新版)要點(diǎn)解讀. 結(jié)核病與肺部健康雜志, 2016, 5(4): 340-343.