殷凱，瞿建國，陳吉祥，趙小輝，黨勝春

（江蘇大學附屬醫(yī)院 1. 普通外科 2. 病理科，江蘇 鎮(zhèn)江 212001）

世界范圍內(nèi)胃癌的發(fā)病率在男性和女性中分別位于第3位和第5位[1]，在我國胃癌是第二大常見的腫瘤，同時也是僅次于肺癌的第二大病死率的腫瘤[2]。我國人口基數(shù)巨大，大多數(shù)胃癌患者就診時已處于進展期，常伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)侵犯（preineural invasion，PNI）[3]。目前，根治性手術(shù)仍然是治療胃癌的主要手段[4]。PNI是腫瘤常見的轉(zhuǎn)移途徑，在胰腺癌、膽管癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌和頭頸部腫瘤中常?？梢杂^察到腫瘤細胞侵犯鄰近的神經(jīng)纖維[5-10]。多項研究證實PNI可作為評價胃癌患者預(yù)后的獨立因素[11-12]，但是影響胃癌PNI的臨床病理因素還不清楚。本研究結(jié)合文獻報道研究胃癌PNI形成的相關(guān)臨床病理因素，回顧性分析2014年6月—2017年6月在我院就治的509例胃癌患者的年齡、性別、組織分化程度、TNM分期、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目等臨床病理資料，探討胃癌PNI與臨床病理因素之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年6月—2017年6月在江蘇大學附屬醫(yī)院進行外科治療且臨床病理資料完整的胃癌手術(shù)患者509例，其中男373例，女136例；年齡28～87歲，平均年齡67歲?；颊咝g(shù)前均未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，以D2根治術(shù)為標準術(shù)式，術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯周圍臟器或發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移的，可聯(lián)合切除以達到根治目的?；颊呒凹覍傩g(shù)前均簽署手術(shù)知情同意書。排除標準：⑴ 術(shù)前影像學檢查證實腫瘤有遠處轉(zhuǎn)移；⑵ 術(shù)后發(fā)生嚴重并發(fā)癥，如吻合口瘺、肺部感染、心腦血管意外等導(dǎo)致死亡患者。

1.2 觀察指標及評價標準

患者手術(shù)病理組織通過中性福爾馬林固定和石蠟包埋，連續(xù)3 μm切片，進行蘇木精-伊紅（HE）染色后由病理科專家進行相關(guān)病理診斷。所有患者的分期均統(tǒng)一采AJCC/UICC第7版TNM分期標準。PNI參照文獻方法進行評估：腫瘤沿神經(jīng)纖維生長并包繞≥33%神經(jīng)直徑，或腫瘤細胞侵犯神經(jīng)纖維的任何一層（包括神經(jīng)外膜、神經(jīng)束膜、神經(jīng)內(nèi)膜）[9]。將患者的性別、年齡、組織分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和TNM分期等信息錄入數(shù)據(jù)庫進行統(tǒng)計學分析。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行分析。對胃癌患者PNI和臨床病理資料進行單因素分析，采用χ2檢驗判斷胃癌PNI和臨床病理特征之間的關(guān)系。多因素分析采用趨勢χ2檢驗以及二分類Logistic回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 病理學特征

509例胃癌患者術(shù)后病理學檢查結(jié)果顯示：P N I陽性患者2 5 0例，陰性2 5 9例，陽性率為49.1%。經(jīng)病理確診的組織分化程度為高分化的56例，中分化組131例，低分化組322例。浸潤深度位于黏膜層（T1）的有76例，侵及肌層（T2）的有98例，達漿膜下層的（T3）有68例，侵犯漿膜外的（T4）有267例。無區(qū)域淋巴結(jié)（N0）轉(zhuǎn)移有185例，1～2個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N1）有71例，3～6個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N2）有98例，7個以上淋巴結(jié)（N3）轉(zhuǎn)移的有155例。所有患者均采用AJCC/UICC第七版分期標準，結(jié)果顯示，I期137例、II期99例、III期267期、IV期6例。6例IV期胃癌患者中4例為胃竇部腫瘤侵犯胰腺，2例為胃體腫瘤侵犯大網(wǎng)膜，均行聯(lián)合臟器或轉(zhuǎn)移灶切除達到根治目的。

2.2 PNI陽性的影響因素

2.2.1 單因素分析結(jié)果 比較胃癌PNI陽性和陰性患者的組織分化程度、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和TNM分期，上述指標比較均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.001）；年齡、性別兩者比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）（表1）。

表1 胃癌PNI相關(guān)臨床病理因素單變量分析[n（%）]Table 1 Univariate analysis of clinicopathologic factors for PNI in gastric cancer [n (%)]

2.2.2 趨勢χ2檢驗結(jié)果 胃癌組織分化程度、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和TNM分期與胃癌PNI有統(tǒng)計學意義，且可能存在線性相關(guān)（均P＜0.001），其中腫瘤浸潤深度與胃癌PNI形成的相關(guān)性最大（r=0.623，P＜0.001）（表2）。

2.2.3 二分類Logistic回歸分析 將單因素分析結(jié)果中與PNI形成相關(guān)的影響因素：組織分化程度、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和TNM分期等數(shù)據(jù)代入二分類Logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示，腫瘤浸潤深度為胃癌PNI發(fā)生的獨立危險因素（P＜0.001）（表3）。

表2 胃癌PNI相關(guān)臨床病理因素趨勢χ2檢驗[n（%）]Table 2 Results of χ2 tests for trend of the clinicopothologic factors for PNI in gastric cancer [n (%)]

表3 胃癌PNI相關(guān)因素的多變量Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of factorsforPNI in gastric cancer

3 討 論

不同類型腫瘤中PNI的發(fā)生率差異較大，其中胰腺癌發(fā)生率最高約85%～88%[13]。在總體胃癌手術(shù)患者中，術(shù)后病理顯示PNI的發(fā)生率約為50%～60%[14]。本研究結(jié)果顯示胃癌PNI發(fā)生率約為49.1%，這與上述報道基本一致。胃與腹腔神經(jīng)叢位置臨近可能是胃癌PNI發(fā)生率較高的原因。PNI目前被認為是腫瘤的一種特殊轉(zhuǎn)移方式，其分子機制目前還未闡明，涉及到腫瘤細胞、基質(zhì)細胞、周圍免疫細胞和神經(jīng)纖維之間復(fù)雜的相互作用[15-17]。PNI的發(fā)生發(fā)展是一個互動的過程，一方面是神經(jīng)細胞通過分泌神經(jīng)生長因子、黏附蛋白等促進腫瘤細胞的增殖與侵襲[6-7,18-19]，另一方面是腫瘤細胞可以導(dǎo)致神經(jīng)軸突的生長和增粗，從而有利于腫瘤細胞與神經(jīng)的接觸粘附和遷移[20-21]。此外，腫瘤相關(guān)巨噬細胞也與PNI的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，并且能評估患者的預(yù)后[22]。腫瘤伴PNI是患者預(yù)后不良的重要因素之一，腫瘤侵犯神經(jīng)常導(dǎo)致晚期腫瘤患者腰背部劇烈疼痛，生活質(zhì)量較差[9]。

近年來胃癌的周圍神經(jīng)侵犯越來越受到大家的重視，人們對胃癌PNI形成的臨床意義已有較深刻的認識。本研究結(jié)果顯示隨著腫瘤浸潤深度加深、分化程度降低、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目增多和病理學分期增加，胃癌PNI的發(fā)生率增高。其它研究報道胃癌PNI也與腫瘤大小、脈管癌栓相關(guān)[12]。這提示神經(jīng)侵犯是胃癌預(yù)后不佳的高危因素。經(jīng)多因素和二分類Logistic回歸模型分析后顯示，腫瘤浸潤深度是影響胃癌PNI獨立危險因素。原因可能是胃癌浸潤深度越深，與腹腔神經(jīng)叢接觸機率越高。而且進展期胃癌發(fā)生PNI的機率明顯比早期胃癌高，這證明腫瘤臨床分期是胃癌發(fā)生PNI的重要影響因素[23]。有研究[24]分析了局部胃癌晚期患者在接受新輔助治療后再行手術(shù)治療的術(shù)后生存時間，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是影響患者預(yù)后的獨立因素。

本研究還存在一些不足。既往的研究結(jié)果表明：腫瘤的大小和位置，腫瘤細胞類型、脈管癌栓形成和胃癌PNI有顯著相關(guān)性[25]。本研究中未納入腫瘤大小、位置、細胞類型等因素，因此需要進行更加全面深入的研究。綜上所述，PNI為胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的重要途徑，PNI陽性與腫瘤浸潤深度、組織分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和TNM分期存在線性相關(guān)，其中與腫瘤浸潤深度相關(guān)性最大，但是其具體機制尚不明確，后續(xù)有待進一步深入研究其分子機制，以更好地指導(dǎo)腫瘤臨床綜合治療，改善患者預(yù)后。

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