唐浩莎， 王 肖， 劉 艷， 盧 媛

復旦大學附屬婦產科醫(yī)院婦科，上海 200011

子宮內膜異位癥(endometriosis,EM)是一種常見的雌激素依賴性疾病，多發(fā)生在育齡期女性，其特征是子宮內膜腺體和間質的異位生長[1-2]。EM雖為良性疾病，但其表現出的浸潤性、侵襲性和轉移性等特點與惡性腫瘤的生物學行為相似[1-2]。EM人群罹患卵巢癌的風險增加，且不同病理類型卵巢腫瘤與EM的相關性亦有差異，尤以卵巢透明細胞癌(ovarian clear cell carcinoma, OCCC)和子宮內膜樣癌最為密切[1-2]。1925年，Sampson[3]發(fā)現了從卵巢EM演化而來的腫瘤灶，并提出了“子宮內膜異位癥繼發(fā)惡性腫瘤”的概念。近年來，臨床和基礎研究支持EM及其惡變潛能在一部分卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中起關鍵作用，因而這部分卵巢癌被稱為子宮內膜異位癥相關性卵巢癌(endometriosis-associated ovarian carcinoma, EAOC)[4]。隨著卵巢癌二元論模型的提出，部分觀點認為EM即為OCCC的前驅病變[5]。多數臨床研究[6-7]顯示EAOC與普通卵巢癌相比，具有相對獨特的臨床特征，如發(fā)病年齡更早、腫瘤分期更早、臨床預后更好等。然而，亦有研究[2,8]通過多因素分析發(fā)現兩組間無進展生存期和總生存期并無顯著差異，推測EAOC患者因EM病史而進行的密切隨訪使得其惡性腫瘤更易被早期發(fā)現和治療，這是影響其預后的主要因素，而非EM本身。

為了進一步了解EAOC的疾病特點，本研究針對EAOC中最常見的組織學亞型OCCC進行探討，通過回顧性分析復旦大學附屬婦產科醫(yī)院126例OCCC患者的臨床資料，比較起源于卵巢子宮內膜樣囊腫(endometriotic cyct, EC)的OCCC及非起源于EC的OCCC在基線資料、手術病理和生存預后等方面的差異，以加深對此類特殊卵巢癌的認識，提高診治水平。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2007年11月至2016年2月于復旦大學附屬婦產科醫(yī)院就診并接受手術治療、術后病理確診為OCCC的患者。納入標準：(1)在復旦大學附屬婦產科醫(yī)院接受初始手術治療；(2)術后組織病理學診斷為OCCC(可合并其他病理類型)。排除標準：(1)術前曾行化療或其他治療；(2)其他部位惡性腫瘤轉移至卵巢；(3)臨床病理資料不完整者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 起源于EC的OCCC的診斷標準 根據Scott[9]在Sampson[3]提出的EM惡變診斷標準，起源于EC的OCCC需同時符合以下條件：(1)OCCC和EC發(fā)生于同側卵巢且位置鄰近；(2)排除其他同部位(如子宮內膜透明細胞癌或對側卵巢原發(fā)性OCCC)轉移的可能；(3)鏡下見子宮內膜樣間質和腺體，即存在確診EM的病理學證據；(4)鏡下見EC囊壁被覆的子宮內膜樣腺上皮與OCCC有明確的移行關系。本研究共納入126例OCCC患者，根據以上診斷標準，其中46例起源于EC(EC組)，80例非起源于EC(non-EC組)，non-EC組患者中5例合并EM但不符合起源于EC的OCCC診斷標準。

1.3 觀察指標及隨訪分析 收集并統(tǒng)計126例OCCC患者的臨床資料，包括年齡、孕產史、術前CA125水平、國際婦產科聯(lián)盟(FIGO)分期、腫瘤大小及側別、病理類型、殘余瘤情況。術后輔助化療相關內容包括是否接受化療、化療方案及療程、是否化療敏感。化療敏感定義為從完成最后一次鉑類化療至疾病復發(fā)的間隔時間>6個月。通過門診隨訪或電話隨訪獲取患者生存數據，計算無進展生存期(progression-free survival, PFS)和總生存期(overall survival, OS)。PFS定義為從確診到復發(fā)的月數，OS定義為從確診到死亡的月數，隨訪截止日期為2016年12月25日。

2 結 果

2.1 兩組患者術前臨床特征的比較 結果(表1)表明：與non-EC組相比，EC組患者確診時的平均年齡更小(P=0.011)、原發(fā)腫瘤直徑更小(P=0.045)、雙側卵巢受累率更低(P=0.033)。EC組患者產次<2次的比例顯著高于non-EC組(P=0.012)，EC組患者CA125≤200 U/mL的比例顯著高于non-EC組(P<0.001)。EC組和non-EC組患者發(fā)病時處于絕經后狀態(tài)的比例差異無統(tǒng)計學意義。

2.2 兩組患者手術及化療相關指標的比較 與其他EOC一樣，早期OCCC患者行全面分期手術，晚期患者盡可能施行滿意的瘤體減滅術(無肉眼殘留病灶)。手術方式分開腹手術和腹腔鏡手術。結果(表1)表明：EC組開腹、腹腔鏡手術例數分別為33例(71.7%)、13例(28.3%)，non-EC組分別為73例(91.3%)、7例(8.7%)，手術方式差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004)。90例行腹水或腹腔沖洗液細胞學檢查者，EC組細胞學陽性率顯著低于non-EC組(P=0.021)。109例行淋巴結清掃或活檢者，EC組患者淋巴結轉移率低于non-EC組(P=0.005)。

表1 兩組OCCC患者臨床病理特征的對比

FIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics, 國際婦產科聯(lián)盟;a: 另含有子宮內膜樣和漿液性癌成分;b: 3例另含有子宮內膜樣癌成分，6例另有漿液性癌成分.*P<0.05

EC組患者具有更高的滿意瘤體減滅率(P=0.039)。EC組患者診斷時處于早期(FIGOⅠ～Ⅱ期)的占95.7%(44/46)，non-EC組中早期患者僅占58.8%(47/80)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。單純性OCCC的比例及腫瘤組織TP53、ER和PR的表達水平兩組間差異無統(tǒng)計學意義。

除non-EC組中2例患者因一般情況差或個人拒絕未接受輔助化療外，其余患者(98.4%，124/126)均接受了術后輔助化療。EC組化療方案均為TP方案[(platinum(cisplatin or carboplatin) plus paclitaxel，鉑類聯(lián)合紫杉醇化療]，non-EC組除1例為PAC方案[(platinum (cisplatin or carboplatin) plus epirubicin and cyclophosphamide, 鉑類聯(lián)合表阿霉素和環(huán)磷酰胺化療]外，其余均為TP方案。兩組患者接受化療的周期數差異無統(tǒng)計學意義。

2.3 兩組患者生存及預后情況的比較 隨訪截止日期為2016年12月25日，EC組2例失訪(隨訪率95.7%)，non-EC組5例失訪(隨訪率93.8%)。結果(表2)表明：有隨訪資料的119例患者，其平均隨訪時間為51.1個月(15～105個月)，共25例(21.0%)死亡，34例(28.6%)復發(fā)，94例(79%)存活。EC組、non-EC組的死亡率分別為4.5%(2/44)、30.7%(23/75)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。EC組、non-EC組的復發(fā)率分別為4.5%(2/44)、42.7%(32/75)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。所有接受化療且有隨訪資料的患者中，79.7%(94/118)的患者對化療敏感。其中EC組、non-EC組的化療敏感率分別為93.3%(42/44)、71.2%(52/73)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004)。

采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(圖1)：EC組5年總生存率為94.4%，中位生存時間為81.97個月；non-EC組5年總生存率為64.2%，中位生存時間為51.70個月。EC組患者5年OS明顯高于non-EC組(P=0.003，表2)，且EC組患者5年PFS顯著高于non-EC組(P=0.002)。

表2 兩組OCCC患者的生存情況對比

EC組共46例，失訪2例; non-EC組共80例，失訪5例，未化療2例

圖1 Kaplan-Meier法繪制兩組OCCC患者的生存曲線

2.4 OCCC患者預后影響因素分析

2.4.1 PFS影響因素 單因素分析結果(表3)顯示：術前血CA125水平(≤200 U/mL或>200 U/mL)、腹水細胞學狀態(tài)、是否滿意瘤體減滅、腫瘤分期、是否存在淋巴結轉移、是否起源于EC、是否對化療敏感均是影響OCCC患者PFS的重要預后因素。將上述因素共同作為協(xié)變量進行Cox風險回歸多因素分析結果(表4)顯示：僅FIGO分期和化療敏感性是影響PFS的獨立預測因素。

2.4.2 OS影響因素 OS的單因素分析結果(表3)顯示：術前血CA125水平(≤200 U/mL或>200 U/mL)、腹水細胞學狀態(tài)、是否滿意瘤體減滅、是否雙側卵巢受累、腫瘤分期、是否起源于EC、是否對化療敏感均是影響OS的重要因素。對上述變量進一步行多因素分析，結果(表4)顯示：僅化療敏感性是影響OS的獨立預測因素。

表3 OCCC患者OS、PFS影響因素單因素分析結果

FIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics, 國際婦產科聯(lián)盟; “-”表示無對應數據； OS：總生存期； PFS：無進展生存期

表4 OCCC患者OS、PFS影響因素多因素分析結果

FIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics, 國際婦產科聯(lián)盟； OS：總生存期； PFS：無進展生存期

3 討 論

EM可能在基因突變或微環(huán)境改變等影響下發(fā)生惡變，而由EM惡變形成的EOC被稱為子宮內膜異位癥相關性卵巢癌(EAOC)，主要包括OCCC和卵巢子宮內膜樣癌。以下因素被認為與EM增加卵巢癌的風險有關：不典型EM(可視為一種“癌前病變”)，EM組織內的基因突變，血紅素或游離鐵誘導的氧化應激，慢性炎癥，類固醇激素(包括雌激素和孕激素)[2,10]。但EAOC與非起源于EM的OCCC和卵巢子宮內膜樣癌相比，到底能否代表一類獨立存在的疾病，目前仍有爭議。以往關于EAOC的研究中對于EAOC的定義并不一致，有的嚴格按照Scott標準，即鏡下看到EM與OCCC有明確的移行關系[11]，有的則將在同一切片中同時存在OCCC和EM即定義為EAOC[6,12]。這可能是導致研究結果不一致的原因之一。本研究以EAOC中最常見的病理亞型OCCC為對象，嚴格按照EM惡變的定義將OCCC分為EC起源和非EC起源，比較兩組患者的臨床預后，具有首創(chuàng)性。

本研究中EC惡變OCCC患者占所有OCCC患者的36.5%(46/126)，與文獻[13-14]報道一致。臨床特征分析顯示，EC組患者平均發(fā)病年齡較non-EC組更早。這一年齡上的差異可能是由于內膜異位病灶本身存在的基因缺陷或游離鐵誘導的氧化應激、慢性炎癥刺激等因素而促進或加速了EOC的發(fā)生[15]。而另一部分觀點認為EAOC診斷年齡更早與該組患者因更明顯的臨床癥狀或已知的EM病史而傾向于更頻繁的盆腔或B超檢查，從而提前檢出卵巢腫瘤有關[12]。本研究中EC組的產次少于non-EC組，可能與產次少為EM發(fā)病的高危因素有關。兩組患者的絕經狀態(tài)無顯著差異。EC組較non-EC組雙側卵巢受累率更低，這一差異可能與EC組的腫瘤起源有關——EC常表現為單側卵巢囊腫，起源于此的OCCC可長期局限于囊內生長，因此較少累及對側卵巢。以往有研究[8]報道EC起源與非EC起源的OCCC其原發(fā)腫瘤的大小并無顯著差異，而本隊列中EC組較non-EC組原發(fā)腫瘤更小，估計與取樣有關。CA125是卵巢惡性腫瘤的預測指標，術前血CA125≤200 U/mL是滿意瘤體減滅術和化療敏感的可靠預測因素[16]。因此，本研究以200 U/mL為界值比較EC組和non-EC組的術前CA125水平，結果顯示EC組中CA125≤200 U/mL的比例高達94.9%，遠高于non-EC組(60.8%)。由于CA125水平與EOC分期相關，推測這一結果與EC組包含更多早期病例有關。

與以往大量研究[8,12,17]一致，本隊列中EC組患者診斷時較non-EC組更多地處于FIGOⅠ期和Ⅱ期，并且EC組接受腹腔鏡手術的比例顯著高于non-EC組。這是因為相當一部分EC組患者術前診斷為卵巢內膜樣囊腫，故選擇了腹腔鏡手術，盡管術中冰凍病理證實為OCCC，但因多數病例處于早期，仍然在腹腔鏡下完成了分期手術。早期EOC的腹腔鏡分期手術目前尚處于研究階段，但有越來越多婦科腫瘤專家支持腹腔鏡全面分期手術，理由是手術視野被放大后更清晰，病灶被更好地呈現，手術醫(yī)師操作空間相對更大，并且腹腔鏡分期手術組的生存預后與開腹手術組無顯著差異[18-19]。本隊列中，EC組患者術后無肉眼殘留病灶的比例達100%，遠高于non-EC組(81.3%)。這與EC組更多病例處于早期有關，提示起源于EC的OCCC與非起源于EC的OCCC相比，可能進展更緩慢，從而為診斷治療提供了寶貴的時機。EC組腹水細胞學陽性率和淋巴結轉移率均顯著低于non-EC組，進一步提示EC來源的OCCC在腫瘤生物學行為上可能更具“惰性”，從而延緩了腫瘤的侵襲和轉移。兩組患者腫瘤的TP53、ER和PR陽性率無顯著差異，合并其他病理類型(子宮內膜樣癌、漿液性癌)的比例也無顯著差異。

本隊列中絕大部分患者均接受了術后輔助化療，且化療方案均為TP方案，兩組患者的化療療程無顯著差異，這有利于消除生存分析中化療與否及其方案、療程數對生存的影響。兩組患者總的化療敏感率為79.7%，與文獻[20]報道一致。本隊列中EC組患者的化療敏感率遠高于non-EC組，然而由于EC組大多數患者為FIGOⅠ～Ⅱ期病例，而non-EC組近一半為晚期病例，因此這是否真實反映了兩組患者腫瘤對化療的敏感性差異還有待進一步分析。

本研究隨訪數據顯示，EC組較non-EC組5年復發(fā)率及死亡率均更低。Kaplan-Meier曲線也顯示EC組較non-EC組有更好的OS和PFS。單因素分析顯示除EC起源外，CA125水平、腹水細胞學、FIGO分期、滿意瘤體減滅及化療敏感性也是影響OCCC患者PFS和OS的重要因素，而淋巴結轉移和雙側卵巢受累分別對PFS、OS有顯著影響。然而，將這些因素混合后進行多因素Cox比例風險模型分析后發(fā)現，僅FIGO分期和化療敏感性是預測OCCC患者PFS的獨立因素，而影響患者OS的獨立因素僅有化療敏感性。Ye等[8]和Kim等[2]也發(fā)現在校正了分期、腫瘤是否徹底切除、化療敏感與否等混雜因素后，起源于EC不再是OCCC患者獲得更好OS或PFS的有利因素。這說明EC起源的OCCC患者可能因為相關癥狀而更易得到早期診斷、從而更易獲得腫瘤完全切凈并產生了更好的化療敏感性，最終獲得了更好的生存；而EC起源本身似乎并不是改善OCCC預后的原因。

作為一個單中心的回顧性分析，本研究仍然存在選擇和監(jiān)督偏倚。同時，在晚期OCCC病例中，隱藏著EC組織學證據的病灶原發(fā)部位有時難以找到，這可能使一部分EC起源的OCCC晚期病例被錯誤歸類從而影響研究結果。由于OCCC的總體發(fā)病率較低，本研究僅納入了46例起源于EC的OCCC，因此研究結果具有局限性，尚需樣本量更大的多中心研究數據來檢驗。

基于本研究結果，有理由推測起源于EC的OCCC是一類獨立的具有更惰性生物學行為、更好預后因素的OCCC亞型。然而，這一假設是否成立尚待分子生物學研究來檢驗。期待未來子宮內膜異位癥惡變到卵巢癌這一復雜的過程能夠被揭示，并發(fā)現若干個臨床可檢測、干預的關鍵環(huán)節(jié)，這將非常有利于對子宮內膜異位癥惡變高危人群進行早期診斷和干預，改善其預后。

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