徐志遠， 陸超敬， 李春光， 王曉偉， 金 海， 楊立信， 陳和忠， 朱 吉

海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院胸外科，上海 200433

原發(fā)性局限期食管小細胞癌是食管腫瘤的特殊類型，發(fā)病率低，僅占食管腫瘤的0.5%～2.4%，但具有上皮及神經內分泌雙重特性，惡性程度高，預后差[1-2]，目前尚缺乏有效的臨床診治共識[3]。其中，關于根治性手術切除能否提高局限期原發(fā)性局限期食管小細胞癌的遠期預后目前爭議較大[4]。因此，本研究基于單中心原發(fā)性局限期食管小細胞癌患者的臨床資料進行回顧分析，探討根治性手術切除與患者預后的相關性，為規(guī)范原發(fā)性局限期食管小細胞癌的臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院胸外科2010年10月1日至2017年7月31日收治的經病理確診的1 997例食管癌患者的臨床資料，對其中病理確診的30例(1.6%)原發(fā)性食管小細胞癌患者進行深入分析 (排除他部位轉移腫瘤)。30例患者中男23例，女7例；年齡42～77歲，平均年齡(60.6±8.3)歲。術前活檢病理診斷為鱗癌15例，低分化癌9例，小細胞癌4例，平滑肌瘤2例；術后病理均診斷為小細胞癌。術前、術后病理診斷一致率為13.33%(4/30)。術后根據(jù)小細胞肺癌的VALSG標準進行病理分期，30例患者均為局限期，TNM分期ⅠB 3例、ⅡB 15例、ⅢA 1例、ⅢB 6例、ⅢC 5例。術后病理：胃周淋巴結轉移10例，縱隔淋巴結轉移8例，頸部淋巴結轉移3例。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 手術治療

1.2.1 術前準備 原發(fā)性食管小細胞癌患者術前接受常規(guī)胃鏡檢查，取活檢組織行病理診斷，先期已在外院獲得活檢組織需經本院病理科會診。采用上消化道鋇餐及胸部增強CT檢查進一步明確患者臨床分期并評估手術方式。確診后完善相關術前檢查，所有患者術前心肺功能檢查需能夠耐受手術。

1.2.2 根治性切除手術 采用靜吸復合麻醉單肺通氣，13例采用左胸手術入路，17例采用右胸腹兩切口入路。經左胸食管癌根治術：后外側切口第7肋進胸，根據(jù)腫瘤位置游離食管至下肺靜脈水平或主動脈弓下；在肝脾間打開膈肌進入腹腔，打開小網膜并離斷網膜左動脈，切開大網膜，暴露胃左動脈并離斷；制作管狀胃于胸腔行食管-胃端側吻合；最后清掃縱隔及腹腔淋巴結，對CT提示頸部淋巴結明顯增大的患者行頸部淋巴結清掃及左頸吻合。

胸腹兩切口食管癌根治術：側臥位右后外側或麻花位前外側切口進胸，切斷奇靜脈弓，游離胸部全長食管至胸頂；上腹正中切口進腹，游離胃大小彎，保留網膜右血管；于胰腺上方胃左動脈根部離斷該血管，使胃充分游離；制作管狀胃，并于胸腔頂行食管-胃端側吻合(全腔鏡患者采用三切口頸部吻合)；常規(guī)清掃縱隔及腹腔淋巴結，對CT提示頸部淋巴結明顯增大者行頸部淋巴結清掃。

1.3 輔助治療方案 化療方案：紫杉醇(paclitaxel，PTX；商品名為紫素，北京協(xié)和制藥廠產品)175 mg/m2，靜脈滴注3 h，d1；順氯氨鉑(DDP，澳大利亞Faulding公司產品)40 mg/m2，靜脈滴注，d2、d3；21 d為1個周期，化療有效者最多接受6個周期治療。

放療方案：直線加速器2野照射，第1～4周(第1～28天)常規(guī)分割2.0 Gy/次，1次/d，5 d/周，連續(xù)治療，總劑量40 Gy。

1.4 術后隨訪 術后常規(guī)進行定期門診及電話隨訪，隨訪截止時間為2017年6月30日。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，Kaplan-Meier生存曲線分析術后生存情況，Cox回歸模型分析患者預后影響因素，檢驗水準(α)為0.05。

2 結 果

2.1 手術情況及患者預后 30例患者均順利完成手術，住院期間發(fā)生吻合口瘺2例，胸腔出血1例；術后30例患者均順利出院，住院時間10～25 d，平均住院時間為(12.5±2.8) d。治療方式：術前化療+根治性切除手術+術后化療2例，單純根治性切除手術4例，根治性切除手術+術后化療19例，根治性切除手術+化療+放療3例，根治性切除手術+放療2例。

結果(圖1A)表明：隨訪(34.86±15.15)個月，30例患者總體中位生存時間為15.27個月，95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)為8.86～21.68個月；術后1年生存率為54.8%，2年生存率為35.1%，3年生存率26.4%。

圖1 原發(fā)性局限期食管小細胞癌患者術后生存曲線

2.2 患者預后影響因素分析 Cox回歸模型分析結果(表1)表明：縱隔淋巴結轉移是影響患者預后的危險因素(P<0.01)。進一步分析發(fā)現(xiàn)，未出現(xiàn)縱隔淋巴結轉移患者生存時間明顯高于縱隔淋巴結轉移患者(圖1B)?？v隔淋巴結未轉移患者術后1年生存率為81%，2年生存率為51.9%，3年生存率為39%；而縱隔淋巴結轉移患者術后1年生存率為12.9%，2年、3年生存率均為0%。2組患者中位生存時間分別為34.17、7.23個月(表2)。

表1 原發(fā)性局限期食管小細胞癌患者術后預后影響的多因素Cox回歸模型分析

*以單純手術患者為參照進行比較；RR：風險比

表2 縱隔淋巴結是否轉移患者術后生存時間的對比

3 討 論

原發(fā)性食管小細胞癌于1952年首次被Mckeown等發(fā)現(xiàn)并報道，因顯微鏡下類似燕麥巢狀結構被命名為“食管燕麥細胞癌”[5]。后續(xù)研究[2,6]進一步發(fā)現(xiàn)其與肺小細胞癌的生物學行為類似，惡性程度高，進展迅速；其治療方式以化療為主，但療效有限，特別是對處于廣泛期的患者療效甚微。該病發(fā)病率較低，患者整體樣本量較小[7-9]，限制了高級別臨床診療證據(jù)的形成，因此目前缺乏關于該病臨床診療的統(tǒng)一共識與指南[4]。尤其是對于根治性手術切除及輔助治療對該病的預后價值仍有爭議。

部分研究[7,9]認為在化療或放療的基礎上聯(lián)合根治性手術切除對部分局限期患者可獲得較理想的治療效果，但相關研究缺乏對照及長期隨訪結果。本研究30例患者均接受根治性手術治療，手術聯(lián)合化療的比例為80%(24/30)。長期隨訪結果表明，患者術后1年、2年、3年生存率分別為54.8%、35.1%和26.4%，提示根治性手術切除有助于改善局限期食管小細胞癌患者的預后。Chen等[10]的研究認為，對于局限期食管小細胞癌患者采用根治性手術切除聯(lián)合化療的治療模式，術后3年生存率接近30%。

另外一部分研究[11-12]認為：無論是否進行根治性手術治療，化療是食管小細胞癌不可或缺的治療手段。即使在原發(fā)病灶非常局限的情況(如腫瘤浸潤深度為黏膜下層)下，病理學檢查仍然發(fā)現(xiàn)腫瘤已有脈管侵襲且出現(xiàn)淋巴結轉移[13]。食管小細胞癌發(fā)生早期已普遍存在轉移潛能，特別是淋巴結轉移提示預后不良。Lu等[12]回顧性研究發(fā)現(xiàn)：淋巴結轉移患者1年、2年、3年生存率分別為31.3%、11.4%、5.3%，而未發(fā)生淋巴結轉移的患者1年、2年、3年生存率明顯高于前者，分別為77.3%、42%、28.6%。宋巖等[4]研究發(fā)現(xiàn)，66.3%(65/98)的食管小細胞癌患者存在區(qū)域淋巴結轉移，且區(qū)域淋巴結轉移是患者預后的重要影響因素(P=0.003)。本研究結果表明，縱隔淋巴結轉移與否與患者生存時間顯著相關性。多元Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，相對于縱隔淋巴結未轉移患者，縱隔淋巴結轉移患者預后更差。結果提示，對于食管小細胞癌患者化療是基礎治療方式，根治性手術切除聯(lián)合化療可改善局限期患者的預后，而一旦出現(xiàn)淋巴結轉移，即使選擇根治性手術切除亦無法有效改善預后。因此，術前明確病理診斷，明確是否伴淋巴結轉移，是判斷食管小細胞癌患者預后并決定治療方案的前提。

本研究中術前胃鏡活檢病理學診斷的準確率僅13.33%(4/30)，低于此前報道的33.8%[4]。較低的診斷準確率給后續(xù)治療方案的選擇造成了極大的干擾。術前診斷不準確的原因主要包括2個方面：一是從影像學和內鏡大體形態(tài)上，食管小細胞癌與食管鱗癌或腺癌難以鑒別，確診主要依靠病理學診斷[11]；二是術前病理診斷H-E染色常不能確診小細胞癌，主要是因為送檢標本過小，取材時受到擠壓引起腫瘤細胞嚴重變形，未分化癌具有多向分化能力，組織中常伴鱗癌或腺癌成分，導致病理確診困難[1]。為避免上述問題，在胃鏡下應多部位取材，注意避免過度擠壓組織，鏡下病理診斷應結合相應的免疫組織化學染色結果進行綜合判斷[1,4]。一旦明確診斷為小細胞癌，應通過PET或進一步的活檢明確是否存在淋巴結轉移，為下一步的臨床治療提供決策依據(jù)。

綜上所述，原發(fā)性食管小細胞癌的惡性程度高，進展快，臨床較為少見，目前尚未形成治療共識。術前明確病理學診斷及是否存在淋巴結轉移是判斷食管小細胞癌預后及決定進一步治療方案的前提；根治性手術切除聯(lián)合化療有助于改善局限期食管小細胞癌患者的預后；對于已發(fā)生淋巴結轉移的食管小細胞癌患者，根治性手術切除聯(lián)合化療可能無法獲得滿意的預后。

[ 1 ] XU L, LI Y, LIU X, et al.Treatment strategies and prognostic factors of limited-stage primary small cell carcinoma of the esophagus[J].J Thorac Oncol,2017,12(12): 1834-1844.

[ 2 ] CASAS F, FERRER F, FARRU＇S B, et al. Primary small cell carcinoma of the esophagus: a review of the literature with emphasis on therapy and prognosis[J]. Cancer, 1997, 80(8): 1366-1372.

[ 3 ] KU G Y, MINSKY B D, RUSCH V W, et al. Small-cell carcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction: review of the Memorial Sloan-Kettering experience[J]. Ann Oncol, 2008, 19(3): 533-537.

[ 4 ] 宋 巖, 王綠化, 赫 捷, 等. 151例食管小細胞癌的治療與預后分析[J]. 癌癥, 2009, 28(3): 303-307.

[ 5 ] MCKEOWN F. Oat-cell carcinoma of the oesophagus[J]. J Pathol Bacteriol, 1952, 64(4): 889-891.

[ 6 ] HUNCHAREK M, MUSCAT J.Small cell carcinoma of the esophagus. The Massachusetts General Hospital experience, 1978 to 1993[J].Chest, 1995, 107(1): 179-181.

[ 7 ] PANTVAIDYA G H, PRAMESH C S, DESHPANDE M S, et al.Small cell carcinoma of the esophagus: the Tata Memorial Hospital experience[J]. Ann Thorac Surg, 2002, 74(6): 1924-1927.

[ 8 ] BENNOUNA J, BARDET E, DEGUIRAL P, et al. Small cell carcinoma of the esophagus: analysis of 10 cases and review of the published data[J]. Am J Clin Oncol, 2000, 23(5): 455-459.

[ 9 ] MEDGYESY D C, WOLFF R A, PUTNAM J B JR, et al. Small cell carcinoma of the esophagus: the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center experience and literature review[J]. Cancer, 2000, 88(2): 262-267.

[10] CHEN S B, YANG J S, YANG W P, et al. Treatment and prognosis of limited disease primary small cell carcinoma of esophagus[J]. Dis Esophagus, 2011, 24(2): 114-119.

[11] 苗振軍, 高 強, 林一丹, 等. 原發(fā)性食管小細胞癌的臨床病理特點和多學科治療的療效分析[J].中國胸心血管外科臨床雜志, 2012, 19 (4): 390-394.

[12] LU X J, LUO J D, LING Y, et al. Management of small cell carcinoma of esophagus in China[J]. J Gastrointest Surg, 2013, 17(7): 1181-1187.

[13] NISHIMAKI T,SUZUKI T,NAKAGAWA S,et al. Tumor spread and outcome of treatment in primary esophageal small cell carcinoma[J]. J Surg Oncol, 1997, 64(2): 130-134.