陳 光 張子川 譚曉蕾 方會(huì)清 趙 然

復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍（recurrent aphthous ulcer，RAU）是臨床最常見(jiàn)的口腔黏膜疾病之一，發(fā)病率高達(dá)25%，大多數(shù)患者隨年齡增長(zhǎng)病變發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度逐漸減小。依據(jù)潰瘍大小、深淺及數(shù)目不同分為輕型、重型和皰疹樣潰瘍3種，其中輕型復(fù)發(fā)性阿 弗 他 潰 瘍 （minor recurrent aphthous ulcer，MiRAU）約占80%，發(fā)作時(shí)常伴有劇烈的燒灼痛感，且無(wú)明確的病因和特定的組織病理學(xué)特征，故治療方法大多數(shù)是以緩解疼痛，抑制局部的免疫反應(yīng)，預(yù)防繼發(fā)性感染，促進(jìn)潰瘍愈合為主[1～5]。

鹽酸多西環(huán)素屬于半合成四環(huán)素類(lèi)抗生素，抗菌活性比四環(huán)素強(qiáng)2～4倍，具有強(qiáng)效、長(zhǎng)效的特點(diǎn)，且無(wú)明顯腎毒性[6]。近年國(guó)外文獻(xiàn)研究認(rèn)為，鹽酸多西環(huán)素具有抑制前列腺素合成、抑制白細(xì)胞、抑制膠原酶和明膠酶的特性[7]，局部應(yīng)用后可加速促進(jìn)潰瘍愈合。本研究臨床隨機(jī)選取148例確診為MiRAU患者，局部應(yīng)用鹽酸多西環(huán)素糊劑及安慰劑，對(duì)比觀(guān)察患者受損黏膜修復(fù)及疼痛緩解的療效差異。

資料和方法

1.病例選擇：選取2016年3月～2017年5月來(lái)我科確診為輕型復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍（minor recurrent aphthous ulcer，MiRAU）患者148例，男性 76例，女性72例，年齡18～65歲（34.42±11.17歲）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者每年無(wú)明顯原因的潰瘍至少發(fā)作3次。②潰瘍發(fā)生48小時(shí)內(nèi)就診，本次發(fā)病至就診前未經(jīng)任何治療，且1月內(nèi)未服用任何治療RAU的藥物。③女性患者均未在懷孕期或哺乳期。④無(wú)其他口腔黏膜疾病。⑤3個(gè)月內(nèi)未服用甾類(lèi)及免疫抑制類(lèi)藥物。⑥無(wú)四環(huán)素類(lèi)藥物過(guò)敏史。⑦肝腎功能及血常規(guī)檢查均無(wú)異常。⑧無(wú)全身系統(tǒng)性疾病。

2.實(shí)驗(yàn)方法：本研究采用雙盲隨機(jī)對(duì)照的方法。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表，對(duì)首次來(lái)我科就診的患者，分別選用A藥（鹽酸多西環(huán)素片，哈藥集團(tuán)制藥四廠(chǎng)，國(guó)藥準(zhǔn)字H23020210）或B藥（安慰劑，本醫(yī)院藥劑科制備），并記錄。須先將A藥（或B藥）片劑研磨成粉末狀備用，應(yīng)用前可用無(wú)菌水調(diào)勻成糊狀。治療前囑患者用洗必泰溶液漱口，保持口腔清潔，拭干潰瘍面，將糊狀的A藥或B藥均勻涂覆在潰瘍表面，囑患者禁水禁食2小時(shí)。預(yù)約患者在第3天、第5天時(shí)復(fù)診，再次將糊狀A(yù)藥（或B藥）涂覆于潰瘍表面。告知痊愈患者若潰瘍復(fù)發(fā)，仍需48小時(shí)內(nèi)來(lái)院，隨機(jī)選擇分組后治療方法同前，但兩次間隔時(shí)間至少30天，期間局部應(yīng)用利多卡因氣霧劑（利舒卡，上海信誼藥廠(chǎng)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10920107）緩解疼痛。潰瘍愈合后檢測(cè)患者血常規(guī)及肝腎功能，治療過(guò)程中患者如有任何不適感或不良反應(yīng)，酌情對(duì)癥處理，并予以記錄。

3.觀(guān)察指標(biāo)：①潰瘍持續(xù)時(shí)間（Duration）：從口腔黏膜出現(xiàn)潰瘍前驅(qū)癥狀開(kāi)始，直到黏膜恢復(fù)正常為止，所經(jīng)歷的時(shí)間即為潰瘍持續(xù)時(shí)間。②潰瘍面積（Ulcer Size）：用牙周探針測(cè)量潰瘍的最長(zhǎng)徑（maximum diameter，MD） 及其垂直徑（vertical diameter，VD）長(zhǎng)度，將MD與VD相乘所得即為潰瘍面積。分別在就診的第1，3，5天記錄潰瘍面積。③疼痛（Pain）：采用視覺(jué)模擬評(píng)分量表（visual analogue scale，VAS）來(lái)對(duì)患者的疼痛程度進(jìn)行量化評(píng)分。該量表是在紙上畫(huà)一條長(zhǎng)10cm（100mm）的直線(xiàn)，其中0為完全無(wú)痛，100為極重度疼痛?；颊吒鶕?jù)自己的主觀(guān)感受在直線(xiàn)上某一點(diǎn)作標(biāo)記，該點(diǎn)數(shù)值即為患者VAS得分。一周內(nèi)（7天）患者每天均需記錄VAS評(píng)分。

4.統(tǒng)計(jì)分析:采用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，所得結(jié)果均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（χ±s）表示。運(yùn)用單因素方差分析（one-way ANOVA）和t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組患者性別、年齡，發(fā)病部位、發(fā)病次數(shù)及初始病損面積均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性（P＞0.05），其后所測(cè)數(shù)值相互間具有可比性。所有患者黏膜潰瘍病變均達(dá)到臨床愈合，未見(jiàn)出現(xiàn)肝腎功能異常，明顯不適感或不良反應(yīng)者。

2.實(shí)驗(yàn)組患者口腔潰瘍持續(xù)時(shí)間為5.32±1.46天，顯著少于對(duì)照組（8.93±2.14天，t＝16.933，P＝0.000＜0.05）

3.兩組患者口腔內(nèi)輕型阿弗他潰瘍的面積見(jiàn)表1。其中，首次測(cè)量所得的潰瘍面積（D1）組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.214＞0.05），而實(shí)驗(yàn)組的 D3、D5顯著小于對(duì)照組（P＝0.000＜0.05）。好轉(zhuǎn)率（improvement rate，IR）定義為對(duì)照組D3、D5的IR分別為1.75%、36.15%，而實(shí)驗(yàn)組D3、D5的IR分別為40.02%、63.62%。

表1 兩組患者口腔內(nèi)阿弗他潰瘍的面積（mm2）

4.兩組患者對(duì)潰瘍疼痛程度的VAS評(píng)分見(jiàn)表2。其中，患者首次就診時(shí)VAS值（V1）組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.114＞0.05），之后的6天實(shí)驗(yàn)組患者的VAS顯著低于對(duì)照組（P＝0.000＜0.05）。好轉(zhuǎn)率（IR）定義為第2，3，4，5，6，7天時(shí)，對(duì)照組患者的主觀(guān)感受 IR分別為8.32%，11.45%，37.68%，54.72%，72.20%，78.80%；而實(shí)驗(yàn)組患者的主觀(guān)感受IR分別45.57%，69.38%，85.09%，92.51%，96.55%，98.11%。

表2 VAS評(píng)分（mm）

討 論

復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍（RAU）又稱(chēng)復(fù)發(fā)性阿弗他性口炎，是一種最常見(jiàn)的周期性發(fā)作的口腔黏膜疾病，好發(fā)于唇、頰、舌、口底、軟腭等非角化黏膜。其典型臨床表現(xiàn)是圓形或橢圓形凹陷狀淺表性潰瘍，表面覆有一層灰黃色假膜，邊界清晰，有劇烈的灼燒痛感，嚴(yán)重影響患者的精神狀態(tài)和生活質(zhì)量。近年研究認(rèn)為免疫因素、遺傳因素、精神因素、細(xì)菌或病毒感染、營(yíng)養(yǎng)缺乏、食物或藥物過(guò)敏、局部創(chuàng)傷等均是誘發(fā)的相關(guān)病因，是多種因素綜合作用的病理結(jié)果。臨床藥物治療主要分為局部應(yīng)用抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥、甾類(lèi)藥、中藥制劑等和全身系統(tǒng)性應(yīng)用免疫類(lèi)、糖皮質(zhì)激素類(lèi)等兩種方法[8～14]，應(yīng)首選局部治療，它可顯著迅速緩解患者疼痛程度、減小潰瘍面積、加速潰瘍愈合，最大限度避免并發(fā)癥的發(fā)生。

H?yrinen-Immonen R等[15]通過(guò)對(duì)活體組織的病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在口腔黏膜潰瘍周邊的結(jié)蹄組織中存在著大量的膠原酶，其主要來(lái)源于潰瘍中心壞死區(qū)組織下方的中性白細(xì)胞，說(shuō)明膠原酶可能對(duì)潰瘍的形成具有十分重要的意義。Ylikontiola L等[16]研究顯示，間質(zhì)膠原酶 [基質(zhì)金屬蛋白酶-1（matrix metalloproteinase-1，MMP-1）和 MMP-8]能夠降解口腔黏膜組織中的Ⅰ型和Ⅲ型膠原，進(jìn)而破壞局部的軟組織。本研究將糊狀鹽酸多西環(huán)素，涂覆于潰瘍表面，旨在充分發(fā)揮鹽酸多西環(huán)素具有的抗菌性和抑制中性白細(xì)胞及膠原酶的特性，同時(shí)對(duì)局部黏膜提供一種機(jī)械保護(hù)，加速潰瘍愈合。結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組患者口腔潰瘍持續(xù)時(shí)間為5.32±1.46天，顯著少于對(duì)照組（8.93±2.14天，P＜0.05），實(shí)驗(yàn)組患者第3天時(shí)口內(nèi)潰瘍面積IR為40.02%，患者VAS的IR為69.38%；而對(duì)照組潰瘍面積IR為1.75%，VAS的IR為11.45%。實(shí)驗(yàn)組患者第5天時(shí)口內(nèi)潰瘍面積IR為63.62%，患者VAS的IR為92.51%；而對(duì)照組潰瘍面積IR為36.15%，VAS的IR為54.72%，表明隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組潰瘍面積及患者主觀(guān)疼痛度均有明顯的改善，但實(shí)驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

本研究中我們將痊愈患者潰瘍復(fù)發(fā)后再次局部用藥間隔時(shí)間設(shè)置為30天，并重新隨機(jī)選擇分組，目的是為了給予機(jī)體充足的藥物代謝時(shí)間，防止出現(xiàn)藥物的交互影響，增加實(shí)驗(yàn)的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性和可信性。綜上所述，局部應(yīng)用鹽酸多西環(huán)素符合病變的藥物治療原則，能夠有效的促進(jìn)潰瘍愈合，減輕患者疼痛度，發(fā)揮其對(duì)組織膠原的特有保護(hù)作用，防止軟組織損傷，促進(jìn)黏膜創(chuàng)傷面迅速修復(fù)愈合。作者認(rèn)為該藥物對(duì)于重型、皰疹型潰瘍以及其他口腔黏膜疾病所致的潰瘍也應(yīng)具有一定的療效，尚有待進(jìn)一步的深入推廣研究。

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