韓如慧， 金美娟， 喬美珍， 陳 凱， 吳 琛， 錢雪峰

血液腫瘤患者自體干細胞移植后大劑量化療是血液腫瘤的標準治療方法。而大劑量化療藥物、腸外營養(yǎng)支持、全血和血小板的輸注以及抗生素的應用都需要依賴靜脈通道來實現(xiàn)。因此，建立中心靜脈通路對于患者來說成為基本治療策略。近年來，經外周靜脈置入中心靜脈導管（peripherally inserted central catheter， PICC）作為較傳統(tǒng)中心靜脈置管更為簡便和安全的置管技術，在臨床上得到廣泛應用[1]。

PICC是指將經周圍靜脈（如貴要靜脈、頭靜脈、肘正中靜脈或肱靜脈）插入導管進入上腔靜脈或鎖骨下靜脈的方法。其具有放置時間長，費用較低，滿足腫瘤患者常規(guī)化療多療程的需要，避免化療藥物對患者血管和外周組織的刺激和損傷，減少頻繁穿刺的痛苦，能較好地控制醫(yī)療風險等多種優(yōu)點[2]。但隨著PICC在臨床上的廣泛應用，導管相關的血流感染（central line-associated bloodstream infection， CLAΒSI）發(fā)病率也在逐漸增高，增加了患者的住院時間和住院費用。研究PICC引起CLAΒSI的危險因素，并對相關血流感染的病原菌特點和藥敏譜特征進行分析，能夠為臨床采取相應預防措施、指導抗菌藥物的合理選擇提供依據(jù)。對降低醫(yī)院感染率、減輕患者負擔具有重要意義。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 收集2013年7月1日－2016年11月30日至蘇州大學附屬第一醫(yī)院血液科住院行PICC置管的血液腫瘤患者10 213例，其中發(fā)生CLAΒSI的患者280例。分析患者的年齡、性別、本次住院天數(shù)、本次住院發(fā)熱天數(shù)、置管天數(shù)、插管次數(shù)、置管季節(jié)、所患血液腫瘤類型等資料。

1.1.2 儀器和試劑 采用法國生物梅里埃公司VITEK全自動細菌鑒定系統(tǒng)進行鑒定，藥敏試驗采用紙片擴散法（K-Β法），藥敏紙片購自英國OXIOD公司。

1.1.3 質控菌株 大腸埃希菌 ATCC 29522、肺炎克雷伯菌 ATCC 700603、銅綠假單胞菌 ATCC 27853 和金黃色葡萄球菌 ATCC 25923，菌株由衛(wèi)生部臨床檢驗中心提供，試驗方法和結果判讀按美國臨床與實驗室標準化協(xié)會（CLSI）推薦方法和標準進行。

1.2 方法

1.2.1 CLAΒSI診斷標準 中央導管呈留置狀態(tài)或當天拔除中央導管或前1 d已拔除中央導管的患者，首次滿足以下標準之一時診斷為CLAΒSI：（1）至少1套或1套以上的血培養(yǎng)分離到公認的病原菌，且與其他部位感染無關。公認病原菌包括：金黃色葡萄球菌、腸球菌屬、大腸埃希菌、假單胞菌屬、克雷伯菌屬、念珠菌屬等。（2）同時滿足以下條件：①不同時段抽血的2套或多套血培養(yǎng)，所分離的微生物為常見皮膚定植菌。②患者至少有以下1種癥狀或體征：發(fā)熱（體溫＞38?℃）、寒戰(zhàn)。③癥狀和體征及陽性實驗室結果與其他部位的感染無關。（3）同時滿足以下條件：①不同時段抽血的2套或多套血培養(yǎng)，所分離的微生物為常見皮膚定植菌。②≤1歲的嬰兒至少具有以下癥狀或體征之一：發(fā)熱（體溫＞38?℃）、低體溫（肛溫＜36?℃）、呼吸暫停、心動過緩。③癥狀和體征及陽性實驗室結果與其他部位感染無關。

1.2.2 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 20.0軟件對患者基本數(shù)據(jù)進行分析，對連續(xù)性資料使用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，危險因素分析采用二元Logistic回歸檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。使用 WHONET 5.6 軟件對檢出細菌和藥敏數(shù)據(jù)進行分析。

2 結果

2.1 患者基本情況

本次研究共收集10 213例行PICC插管的血液腫瘤患者，患者基本情況見表1。

CLAΒSI組與非CLAΒSI組在住院天數(shù)（P=0.017）、發(fā)熱天數(shù)（P＜0.001）、置管天數(shù)（P＜0.001）、置管次數(shù)（P＜0.001）等因素差異均存在顯著統(tǒng)計學意義。CLAΒSI組的平均年齡為38.8歲，非CLAΒSI組的平均年齡為41.8歲，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003）。CLAΒSI組男性166例、女性114例，非CLAΒSI組男性5 850例、女性4 083例，兩組結果差異無統(tǒng)計學意義（P=0.896）。本次研究將血液腫瘤分為6類，急性淋巴細胞白血病（CLAΒSI組54例、非CLAΒSI組1 641例）、急性非淋巴細胞性白血?。–LAΒSI組151例、非CLAΒSI組3 728例）、淋巴瘤（CLAΒSI組23例、非CLAΒSI組2 379例）、骨髓增生異常綜合征（CLAΒSI組13例、非CLAΒSI組473例）、多發(fā)性骨髓瘤（CLAΒSI組10例、非CLAΒSI組1 086例）和其他血液腫瘤（CLAΒSI組29例、非CLAΒSI組626例）。

表1 10 213例患者的基本信息Table 1 Demographic and selected variables of 10 213 patients

10 213例患者的總導管日為508 173，CLAΒSI的發(fā)生率為0.55/1 000導管日（280 / 10 213，2.74%）。

2.2 PICC相關血流感染的危險因素分析

將患者按不同年齡、導管留置時間、置管次數(shù)進行分組，結果顯示，年齡＞42歲的患者發(fā)生CLAΒSI的危險性是年齡≤42歲患者的0.91倍，結果差異無統(tǒng)計學意義（P=0.491）。置管＞2次的患者發(fā)生CLAΒSI的風險是置管≤2次患者的1.448倍，結果差異無統(tǒng)計學意義（P=0.113）。此外，CLAΒSI的發(fā)生與置管季節(jié)和性別無關，P值分別為0.876和0.783。與急性淋巴細胞性白血病患者相比，淋巴瘤患者發(fā)生CLAΒSI的風險增加1.26倍（OR=2.26， 95%CI：1.10～4.65）。其他血液腫瘤患者與急性淋巴細胞白血病患者相比，發(fā)生CLAΒSI的風險增加4.48倍（OR=5.48，95%CI：2.34～12.82）。置管時間＞70 d的患者發(fā)生CLAΒSI 的風險是置管時間≤70 d患者的2.5倍（OR=2.50，95%CI：1.90～3.28）。Logistic回歸結果見表2。

表2 血液腫瘤患者PICC相關血流感染危險因素回歸分析Table 2 Regression analysis of risk factors for PICC related bloodstream infection among oncohematological patients

2.3 280例CLAΒSI患者病原菌分布情況

280例發(fā)生CLAΒSI的患者共檢測出病原菌322株，其中革蘭陰性菌占73.91%，革蘭陽性菌和真菌分別占22.05%和4.04%。革蘭陰性桿菌前5位分別為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌和鮑曼不動桿菌；革蘭陽性菌前5位分別為表皮葡萄球菌、人葡萄球菌、溶血葡萄球菌、緩癥鏈球菌和腐生葡萄球菌；真菌以熱帶念珠菌為主。結果見表3。36例CLAΒSI患者血培養(yǎng)顯示同時存在2種或3種病原菌感染，其中同時感染肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌患者4例，同時感染大腸埃希菌和嗜麥芽窄食單胞菌患者4例，同時感染表皮葡萄球菌和銅綠假單胞菌患者3例。

2.4 主要病原菌的耐藥性情況

主要革蘭陰性菌中大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌對哌拉西林-他唑巴坦、頭孢吡肟、頭孢哌酮-舒巴坦、亞胺培南、慶大霉素、阿卡米星的耐藥率較低；嗜麥芽窄食單胞菌對哌拉西林-他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢哌酮-舒巴坦、環(huán)丙沙星的耐藥率較低，而銅綠假單胞菌對臨床常用抗假單胞菌抗生素耐藥率均較低。結果見表4。

主要革蘭陽性菌對萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧均未產生耐藥性，結果見表5。

表3 322株病原菌種類及構成比Table 3 Distribution of 322 pathogenic strains

3 討論

PICC較傳統(tǒng)中心靜脈置管具有相當多的優(yōu)點，但并非絕對安全，依然存在相關并發(fā)癥，其中感染和血栓形成最為常見[3-4]。研究表明，靜脈導管相關的血流感染促進了急性髓系白血病患者靜脈血栓的形成，更增加其風險[5]。Βouzad等[6]研究表明PICC引起的CLAΒSI在成年患者中的發(fā)生率為1.64/1 000導管日，而在新生兒中的發(fā)生率較高，為4.99/1 000導管日[7]。CLAΒSI的發(fā)生與多種危險因素相關，包括年齡、基礎疾病、置管季節(jié)、置管位置、固定方式、導管留置時間等[8]。有學者發(fā)現(xiàn)急性白血病較慢性白血病患者更易發(fā)生CLAΒSI[9]。

血液腫瘤患者免疫抑制，往往更容易發(fā)生感染。既往研究對血液腫瘤患者中CLAΒSI的影響因素以及引起CLAΒSI病原菌的研究較少。我們的研究結果表明，CLAΒSI在血液腫瘤患者中的發(fā)生率為0.55/1 000導管日（2.74%）。CLAΒSI的發(fā)生與置管時間密切相關，置管時間越長，發(fā)生感染的風險越大。

表4 主要革蘭陰性菌對常用抗菌藥物的耐藥率Table 4 Resistance rate of primary gram-negative bacteria to frequently used antibiotics

本研究對發(fā)生CLAΒSI的血液腫瘤患者的病原菌分布進行分析，同時對主要病原菌的藥敏譜特點進行分析。結果表明，CLAΒSI的主要病原菌為革蘭陰性菌，排在前3位的分別是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌。這一結果與醫(yī)院感染病原菌的分布較為一致[10]。Tao等[11]對ICU患者的一項研究發(fā)現(xiàn)，早期導管相關血流感染的病原菌以革蘭陽性菌為主，包括凝固酶陰性葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌。而在Peng等[12]研究中，導管相關感染的病原菌以革蘭陰性菌為主。這些研究結果的不一致可能與地區(qū)及患者基礎情況不同有關。藥敏結果顯示，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對哌拉西林-他唑巴坦、頭孢吡肟、頭孢哌酮-舒巴坦、亞胺培南、慶大霉素、阿卡米星的耐藥率較低。銅綠假單胞菌對臨床常用各類抗假單胞菌抗生素的耐藥率均低于20%。嗜麥芽窄食單胞菌對哌拉西林-他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢哌酮-舒巴坦、環(huán)丙沙星的耐藥率較低。以往一些研究顯示，金黃色葡萄球菌是導致血流感染的主要革蘭陽性菌，但在本研究中其引起的血流感染較少，而表皮葡萄球菌在革蘭陽性菌中占第1位。以往認為檢出凝固酶陰性的表皮葡萄球菌多屬于污染菌。近年來隨著對條件致病菌認識的不斷加深，并通過對靜脈血與導管血報陽時間差距、導管培養(yǎng)定量等方法的運用，凝固酶陰性葡萄球菌引起深靜脈導管相關血流感染越來越受到重視。

表5 主要革蘭陽性菌對常用抗菌藥物的耐藥率Table 5 Resistance rates of main gram-positive bacteria to frequently used antibiotics

控制CLAΒSI需要多部門的協(xié)作與努力，依據(jù)危險因素實施集束化策略。首先需要建立專業(yè)隊伍，加強對PICC置管操作人員的培訓，提高技術熟練度，做好手衛(wèi)生及消毒滅菌工作[13]；其次，要注重對患者及家屬的健康宣教，提高其自身免疫力，觀察穿刺處皮膚紅腫熱痛及滲出情況，一旦發(fā)生及時就醫(yī)[14]；此外，需對PICC置管患者進行定期護理，監(jiān)測體溫情況；最后，應盡量縮短導管留置時間，及早拔管[15]。發(fā)生CLAΒSI之后，需依據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏結果，針對性用藥。

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