鄭建銘， 黃 翀， 魚康康， 李 寧

乙型肝炎病毒（ HΒV）感染呈世界性流行，據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染HΒV，其中2.4億人為慢性HΒV感染者[1]，每年約有65萬人死于HΒV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌[2]。我國1～59歲普通人群HΒV表面抗原（ HΒsAg）攜帶率為7.18%[3]，我國肝衰竭的病因主要是HΒV感染，臨床表現(xiàn)以慢加急性肝衰竭（ ACLF）為主[4]。我國肝衰竭診治指南（ 2012年版）建議，對HΒV DNA陽性的肝衰竭患者，不論其檢測出的HΒV DNA滴度高低，建議立即使用核苷（酸）類藥物抗病毒治療[4]。有學(xué)者認(rèn)為，慢乙肝（CHΒ）ACLF患者抗病毒治療能否提高生存率值得商榷[5]。2010年，我國一項前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗選擇早中期乙肝相關(guān)的ACLF患者，接受拉米夫定或恩替卡韋抗病毒治療，結(jié)果顯示核苷類似物抗HΒV治療可以顯著降低乙肝相關(guān)的ACLF患者3個月、6個月病死率，拉米夫定治療組3個月、6個月生存率高于恩替卡韋治療組，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義[6]。2011年有文獻(xiàn)報道，CHΒ急性嚴(yán)重發(fā)作患者使用恩替卡韋治療增加短期病死率，但是獲得更好的長期病毒學(xué)應(yīng)答[7]。2013年的一項薈萃分析示HΒV相關(guān)ACLF抗病毒治療能降低3個月病死率，而使用拉米夫定或恩替卡韋治療，病死率無統(tǒng)計學(xué)差異[8]。但在2014年有研究報道，CHΒ急性嚴(yán)重發(fā)作，HΒV DNA＞105拷貝/mL，總膽紅素＜256.5 μmol/L的患者，恩替卡韋治療組4個月的病死率高于拉米夫定治療組[9]。而我國CHΒ防治指南（ 2015年更新版）推薦HΒV相關(guān)肝衰竭應(yīng)選擇恩替卡韋或替諾福韋治療[10]。因此，讓人困惑的是CHΒ-ACLF患者究竟該使用何種核苷類似物抗病毒治療。本研究旨在回顧性研究中比較CHΒACLF患者使用拉米夫定或恩替卡韋抗病毒治療的短期病死率，協(xié)助指導(dǎo)臨床用藥。

1 材料與方法

1.1 研究對象

入選對象為2010年8月－2016年8月在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科住院，使用拉米夫定或恩替卡韋抗乙肝病毒治療，且出院診斷為CHΒACLF患者。CHΒ的診斷依據(jù)參考中國的CHΒ防治指南（ 2015年更新版）[10]。ACLF的診斷依據(jù)中國的肝衰竭診治指南（ 2012年版），即極度乏力，有明顯的消化道癥狀；凝血酶原時間國際正?；戎担↖NR）≥1.5并排除其他原因；總膽紅素大于正常上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L；失代償性腹水；伴或不伴有肝性腦病[4]。排除合并甲肝病毒（HAV）、丙肝病毒（HCV）、丁肝病毒（HDV）、戊肝病毒（HEV）和人類免疫缺陷病毒（HIV）等感染；排除藥物、酒精、自身免疫性疾病等引起的肝衰竭；排除有拉米夫定治療后出現(xiàn)病毒學(xué)突破或耐藥的患者。數(shù)據(jù)收集符合我院倫理委員會規(guī)定。

1.2 方法

收集患者性別、年齡、肝腎功能、凝血功能和最終轉(zhuǎn)歸等臨床數(shù)據(jù)，乙肝標(biāo)志物檢測采用雅培公司試劑盒電化學(xué)發(fā)光法檢測，血清HΒV DNA水平檢測采用Taqman探針法行實時熒光PCR定量檢測。終末期肝病模型（ MELD）評分計算公式=9.6×ln[肌酐( μmol/L÷88.4 )]+3.8×ln[總膽紅素(μmol/L÷17.1)]+11.2×ln ( INR ) +6.4× 病因（如果為膽汁性或酒精性為0，其他為1）[11]。ACLF分級依據(jù)肝腎功能、凝血功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)6個方面評價，其中腎功能不全定義為血肌酐≥176.8 μmol/ L，肝功能不全定義為總膽紅素≥205.2 μmol/L，凝血功能障礙定義為INR≥2.5或血小板≤20×109/L，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙定義為肝性腦?、蟆羝?，循環(huán)功能障礙定義為需要使用血管活性藥物維持血壓，呼吸系統(tǒng)障礙定義為PaO2/FiO2＜200或SpO2/FiO2＜214。ACLF的0級是未出現(xiàn)臟器功能衰竭，1級是出現(xiàn)單個臟器功能衰竭，2級是出現(xiàn)2個臟器功能衰竭，3級是出現(xiàn)2個以上的臟器功能衰竭[12]。本研究生存率的定義為從入院后開始計算的生存時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用GraphPad Prism 5軟件統(tǒng)計，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以±s表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)和數(shù)據(jù)范圍表示。兩組數(shù)據(jù)比較，如為正態(tài)分布采用t檢驗，如為非正態(tài)分布采用Mann Whitney test，生存分析采用Kaplan-Meier法（ Log-rank檢驗）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

共有56例患者納入研究，根據(jù)用藥情況分為拉米夫定組（36例）和恩替卡韋組（20例），兩組的性別、年齡、肝腎功能、凝血功能、HΒeAg情況、合并肝硬化的情況、MELD評分、ACLF分級差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是，拉米夫定組的HΒV DNA載量高于恩替卡韋組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 CHΒ-ACLF患者的基線特征Table 1 Βaseline characteristics of chronic hepatitis Β patients with acute-on-chronic liver failure

2.2 兩組生存曲線比較

拉米夫定組7 d的病死率低于恩替卡韋組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖1。兩組14 d和28 d的病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2和圖3。亞組分析，MELD≤30分和ACLF 0-1級患者兩組28 d生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。有肝硬化基礎(chǔ)患者拉米夫定組7 d病死率低于恩替卡韋組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖4，但是兩組14 d和28 d的病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

ACLF病情進(jìn)展迅速，易發(fā)展為多臟器功能衰竭，病死率高，亞太肝病學(xué)會指南認(rèn)為救治的黃金窗口期是1周[13]。國際上也認(rèn)為根據(jù)起病第3～7 d患者的ACLF分級，可以很好地預(yù)測患者最終是否需要進(jìn)行肝移植[12]。因此，第1周的抗病毒治療方案有至關(guān)重要的臨床意義。本研究發(fā)現(xiàn)拉米夫定組第1周的生存率高于恩替卡韋組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示初始治療應(yīng)該選擇拉米夫定。而兩組治療14 d和28 d的生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這一結(jié)果與胡瑾華等[6]的核苷類似物治療早中期HΒV-ACLF患者隨機(jī)對照臨床研究結(jié)果類似，在他們的研究中也發(fā)現(xiàn)拉米夫定組的生存率高于恩替卡韋組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 兩組7 d的生存率比較Figure 1 Kaplan-Meier 7-day survival curves of lamivudine group and entecavir group

圖2 兩組14 d的生存率比較Figure 2 Kaplan-Meier 14-day survival curves of lamivudine group and entecavir group

圖3 兩組28 d的生存率比較Figure 3 Kaplan-Meier 28-day survival curves of lamivudine group and entecavir group

圖4 有肝硬化基礎(chǔ)的患者7 d的生存率比較Figure 4 Kaplan-Meier 7-day survival curves of lamivudine group and entecavir group in patients with cirrhosis

恩替卡韋有高耐藥基因屏障，強(qiáng)效低耐藥的臨床特點，但部分患者在抗病毒治療的初期會出現(xiàn)肝功能損害急性加重的表現(xiàn)。前期體外研究發(fā)現(xiàn)，HΒV對免疫細(xì)胞起抑制作用，在抗病毒治療過程中可能出現(xiàn)類似HIV感染患者的免疫重建，如病毒快速下降，可能導(dǎo)致過度的免疫應(yīng)答和肝損害加重，導(dǎo)致肝衰竭和病情惡化[7，14]。拉米夫定組基線的HΒV DNA載量更高，也間接支持這一判斷。兩組MELD評分和ACLF分級并無統(tǒng)計學(xué)差異，提示兩組在疾病治療初始的嚴(yán)重程度上具有可比性。ACLF發(fā)病早期是免疫反應(yīng)過強(qiáng)，炎性破壞階段，后轉(zhuǎn)為免疫麻痹，免疫功能低下，易發(fā)生各種感染，因此在初期避免病毒載量快速下降，降低免疫重建反應(yīng)，可能對緩解病情有一定的幫助[15]。ACLF患者HΒV DNA高于107U/mL較HΒV DNA低于107U/mL患者預(yù)后更差[6]，而本研究拉米夫定組HΒV DNA載量更高，但是預(yù)后與恩替卡韋組相當(dāng)，更顯示了拉米夫定治療的優(yōu)勢。

本研究尚有不足之處：①單中心回顧性研究，樣本量不大，部分?jǐn)?shù)據(jù)存在缺失，兩組間數(shù)據(jù)不能完全均衡，可能導(dǎo)致偏倚。然而鑒于ACLF屬于疾病危重情況，難以開展隨機(jī)對照臨床研究，這樣的回顧性研究依然有一定的臨床指導(dǎo)價值。②ACLF并發(fā)癥多，患者的后續(xù)治療可能存在差異，有很多混雜因素可能影響研究結(jié)果。③沒有納入其他抗病毒藥物進(jìn)行對比研究，如我國指南推薦的另外一種藥物替諾福韋，這與替諾福韋在我國用于抗HΒV治療的適應(yīng)證獲批較晚、臨床應(yīng)用較少有關(guān)。④本研究結(jié)果只適用于HΒV尚未對拉米夫定耐藥的患者，如有拉米夫定耐藥病史，應(yīng)選擇加用阿德福韋或換用替諾福韋治療[10]。

我國已經(jīng)在使用的核苷類似物口服抗病毒藥物有拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋。這些藥物各有特點，其中恩替卡韋和替諾福韋耐藥率低，替比夫定和恩替卡韋抗病毒強(qiáng)度相當(dāng)，阿德福韋起效較慢，作用較弱，拉米夫定耐藥率高，但安全性好[10]。ACLF易引起包括肝腎綜合征在內(nèi)的多種并發(fā)癥，阿德福韋和替諾福韋有潛在的腎毒性，臨床應(yīng)用較為謹(jǐn)慎。使用替比夫定治療HΒV相關(guān)ACLF的臨床研究較少，由于替比夫定和恩替卡韋抗病毒強(qiáng)度相當(dāng)，因此推測兩者療效可能相差不大，使用替比夫定需注意肌酸激酶變化，有發(fā)生橫紋肌溶解的報道，使用恩替卡韋需監(jiān)測乳酸情況，注意乳酸酸中毒的并發(fā)癥[16]。使用拉米夫定作為ACLF初始治療，拉米夫定高耐藥率是臨床醫(yī)師擔(dān)心的問題。已有隨機(jī)對照臨床研究表明，ACLF患者使用拉米夫定治療6個月，未見病毒學(xué)突破病例[6]。為了減少遠(yuǎn)期耐藥的風(fēng)險，獲得更好的長期病毒學(xué)應(yīng)答，可在肝功能恢復(fù)后，換用恩替卡韋或替諾福韋序貫治療[7]。

本研究提供有限的數(shù)據(jù)支持CHΒ-ACLF初始治療應(yīng)該選擇拉米夫定，這與我國指南推薦的治療藥物并不一致[10]。盡管兩組比較只是7 d的生存率存在統(tǒng)計學(xué)差異，而14 d和28 d的生存率沒有統(tǒng)計學(xué)差異。這一研究結(jié)果有兩方面的意義：一是如果患者生存期超過7 d，已經(jīng)有足夠的時間評估是否需要行肝移植治療，為等待肝源贏得了時間；二是如果患者無肝移植意愿，兩組在28 d的生存率沒有統(tǒng)計學(xué)差異，意味著拉米夫定短期療效不劣于指南推薦的恩替卡韋，為CHΒ-ACLF的治療多一個藥物選擇，特別是對恩替卡韋過敏或者已有乳酸酸中毒的患者尤為適用，因此該研究結(jié)果有重要的臨床應(yīng)用價值[17]。但是，如果患者病情篤重，MELD評分＞30，無論使用拉米夫定或恩替卡韋抗病毒治療，病死率高達(dá)92%以上，應(yīng)盡早行肝移植治療[18]。

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