黃毅超，劉云軍，陸小玲，溫堅(jiān)，高顏鳳

茂名市人民醫(yī)院腫瘤二科，廣東 茂名 525000

膀胱癌是中國(guó)十大惡性腫瘤之一，隨著人們生活方式的改變及檢查手段的改進(jìn)，膀胱癌的發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢(shì)，且好發(fā)于老年人[1-2]。老年晚期膀胱癌分化較差，惡性程度高，預(yù)后較差。老年晚期膀胱癌患者就診時(shí)多數(shù)已發(fā)展為晚期，已錯(cuò)失手術(shù)良機(jī)，只能選擇姑息性治療[3]。調(diào)強(qiáng)放射治療是一種有效的治療方式，可延長(zhǎng)老年晚期膀胱癌患者的生存時(shí)間，控制疾病的進(jìn)展，但是，腫瘤是一種多階段、多環(huán)節(jié)、多因素的復(fù)雜疾病，單一的治療方法并不能達(dá)到理想的治療效果，故采用多種方法聯(lián)合治療和針對(duì)腫瘤的不同特征進(jìn)行相應(yīng)的治療已成為腫瘤治療發(fā)展的趨勢(shì)[4-5]。本研究通過(guò)探討調(diào)強(qiáng)放療與同步吉西他濱化療聯(lián)合吡柔比星熱灌注化療治療老年晚期膀胱癌的近期療效及中位生存時(shí)間，旨在為提高老年晚期膀胱癌患者的治療效果、延長(zhǎng)其生存時(shí)間提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對(duì)2011年3月至2015年2月于茂名市人民醫(yī)院就診的118例晚期膀胱癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)術(shù)前膀胱鏡、病理檢查及細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為膀胱癌；②均為T(mén)NM分期Ⅲ、Ⅳ期或局部復(fù)發(fā)者；③均表現(xiàn)為消瘦、無(wú)痛性的血尿、下腹部疼痛等癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①屬于放化療禁忌證者；②因其他原因無(wú)法完成放、化療計(jì)劃者。根據(jù)治療方案的不同將患者分為對(duì)照組和觀(guān)察組，每組59例。對(duì)照組患者采取單用調(diào)強(qiáng)放療方案進(jìn)行治療，觀(guān)察組患者采取調(diào)強(qiáng)放療與同步吉西他濱化療聯(lián)合吡柔比星熱灌注化療方案進(jìn)行治療。觀(guān)察組中，男42例，女17例；年齡60～78歲，平均（65.62±4.81）歲；病理類(lèi)型：移行上皮癌48例，未分化癌6例，鱗癌5例；TNM臨床分期：Ⅲ期29例，Ⅳ期30例。對(duì)照組中，男43例，女16例；年齡61～76歲，平均（64.58±4.72）歲；病理類(lèi)型：移行上皮癌46例，未分化癌7例，鱗癌6例；TNM分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期31例。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

觀(guān)察組患者采取調(diào)強(qiáng)放療與同步吉西他濱化療聯(lián)合吡柔比星熱灌注化療方案進(jìn)行治療，通過(guò)醫(yī)科達(dá)直線(xiàn)加速器15 MV X射線(xiàn)及飛利浦公司生產(chǎn)的Pinnacle 3放療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行逆向調(diào)強(qiáng)放射治療。囑患者仰臥于定位床，采用CT模擬定位機(jī)進(jìn)行定位，后所有患者在體表及體模做好標(biāo)記后行常規(guī)CT掃描，膀胱內(nèi)腫瘤顯示清楚，層厚5 mm，自腰5椎體上緣層面掃至坐骨結(jié)節(jié)下緣，腫瘤局部縮野加量時(shí)，層厚取3 mm掃描。在得到CT相關(guān)資料后，輸入三維放射治療計(jì)劃系統(tǒng)（therapy planning system，TPS），將大體腫瘤體積（GTV）勾畫(huà)為22.55～996.00 cm（3中位腫瘤體積為360.35 cm3）及感興趣危及器官（organs at risks，OAR）。GTV范圍：原發(fā)膀胱癌腫瘤和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；臨床靶體積（CTV）：在GTV基礎(chǔ)上向外擴(kuò)0.5 cm，包括區(qū)域淋巴結(jié)、膀胱、近端尿道；計(jì)劃靶體積（PTV）：在CTV基礎(chǔ)上前、后、左、右各外放0.5 cm，上、下外放1 cm。勾畫(huà)結(jié)束后，將危及器官及靶區(qū)的處方劑量輸入：PTV單次劑量為5 Gy，5次/周，總劑量為75 Gy。生物效應(yīng)劑量為55.6～97.0 Gy，平均劑量為72 Gy。采取共面照射為主。設(shè)置4～6個(gè)放射野。參照劑量體積直方圖對(duì)治療計(jì)劃進(jìn)行優(yōu)化：達(dá)到≥95%的PTV能接受100%的處方劑量，膀胱總體積減去PTV（即正常膀胱體積）的平均劑量應(yīng)﹤22 Gy，正常膀胱組織V30﹤60%。對(duì)于膀胱腫瘤體積較大者，劑量可加大。

先行誘導(dǎo)化療1個(gè)周期（21 d為1個(gè)周期）：第1、8天，吉西他濱1000 mg/m2，靜脈滴注（30 min內(nèi)），每周復(fù)查血常規(guī)、心電圖、肝腎功能等指標(biāo)，指標(biāo)均無(wú)異常則開(kāi)始行同步放化療，在放療的第21天，腫瘤是屬于加速再增殖速度較快的階段，此時(shí)，給予患者600 mg/m2靜脈滴注。同步放化療結(jié)束1個(gè)月后，復(fù)查上述指標(biāo)，指標(biāo)均無(wú)異常則繼續(xù)采用上述誘導(dǎo)化療方案進(jìn)行連續(xù)化療2～4個(gè)周期，同步放化療治療持續(xù)到疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）或不能耐受不良反應(yīng)為止，具體的藥物劑量根據(jù)藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。在進(jìn)行同步放化療期間應(yīng)用異丙嗪、甲氧氯普胺等藥物預(yù)防消化道不良反應(yīng)。

吡柔比星熱灌注化療：在放療開(kāi)始的第1天進(jìn)行膀胱灌注，先利用導(dǎo)尿管將膀胱內(nèi)的尿液導(dǎo)出，后將30 mg吡柔比星與100 ml氯化鈉溶液相配制，將其灌注入膀胱內(nèi)，讓其在膀胱內(nèi)留存至少2 h，后采用上海普濟(jì)醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的HG-2000型局部射頻熱療機(jī)（將頻率設(shè)置為13.8 MHZ，溫度設(shè)置為41～43℃）行膀胱區(qū)透熱治療1 h，1次/周，共治療8次；后1次/2周，共8次，再至1次/月，共8次；再至1次/2月，共8次；再至1次/2年。對(duì)照組患者采取單用調(diào)強(qiáng)放療方案進(jìn)行治療，方法同觀(guān)察組。

1.3 隨訪(fǎng)

記錄所有患者的年齡、性別、組織學(xué)分級(jí)、TNM分期、病理類(lèi)型、腫瘤直徑、膀胱周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移情況、疾病控制率（disease control rate，DCR）等，比較所有患者上述資料間的差異，并采用Cox回歸模型分析影響患者預(yù)后的相關(guān)因素。同步放化療后，每過(guò)3個(gè)月進(jìn)行門(mén)診復(fù)查，隨訪(fǎng)截至2017年3月，隨訪(fǎng)方式包括電話(huà)、上門(mén)、信訪(fǎng)等。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)及評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

在患者出院1個(gè)月后，按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1版）[6]評(píng)估患者的近期療效，完全緩解（complete response，CR）：已知病灶完全消失，且未出現(xiàn)新腫瘤灶；部分緩解（partial response，PR）：已知病灶的直徑總和較前縮小30%，且未出現(xiàn)新的腫瘤病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：已知病灶直徑總和較前有增大但未達(dá)到PD或者縮小但未達(dá)到PR；PD：已知病灶直徑較前增大﹥20%或出現(xiàn)新的腫瘤病灶；總有效率（response rate，RR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。DCR=（CR+SD+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。總生存期（overall survival，OS）為治療開(kāi)始至末次隨訪(fǎng)時(shí)間或死亡時(shí)間為止。按照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所-常見(jiàn)毒性分級(jí)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute-common toxicity criteria，NCI-CTC）對(duì)患者的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行描述，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）進(jìn)行描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的比較采用秩和檢驗(yàn)。生存曲線(xiàn)采用Kaplan-Meier法繪制，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)，患者預(yù)后影響因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

治療結(jié)束后1個(gè)月，觀(guān)察組患者的RR為81.36%（48/59），DCR為93.22%（55/59），均高于對(duì)照組的54.24%（32/59）和71.19%（42/59），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.937，P=0.002；χ2=9.790，P=0.002）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者治療過(guò)程中均出現(xiàn)肝功能不全、惡心嘔吐、血小板下降、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，兩組患者均未發(fā)生4級(jí)不良反應(yīng)。對(duì)照組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為45.76（27/59），觀(guān)察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為52.54（31/59），兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.543，P=0.461）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.3 生存情況的比較

至隨訪(fǎng)截止日期，共有68例患者死亡，隨訪(fǎng)率為100%，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為18.82個(gè)月。治療后，觀(guān)察組患者的中位OS為18.58個(gè)月（95%CI：16.55～20.59個(gè)月），對(duì)照組患者的中位OS為14.23個(gè)月（95%CI：12.16～16.29個(gè)月），觀(guān)察組患者的中位OS長(zhǎng)于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.912，P=0.042）。（圖1）

圖1 觀(guān)察組與對(duì)照組患者的生存曲線(xiàn)

2.4 老年晚期膀胱癌患者預(yù)后影響因素的Cox回歸分析

將年齡、性別、組織學(xué)分級(jí)、TNM分期、病理類(lèi)型、膀胱周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤直徑等資料納入多元逐步Cox回歸分析中，結(jié)果顯示：組織學(xué)分級(jí)為中低分化、有膀胱周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑大是影響老年晚期膀胱癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P﹤0.05）。（表3）

表3 影響老年晚期膀胱癌患者預(yù)后的Cox多元逐步回歸分析影響（n=118）

3 討論

膀胱癌是臨床上泌尿生殖系統(tǒng)較為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，好發(fā)于中老年男性。其在早期無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，絕大部分老年膀胱癌患者確診時(shí)基本已發(fā)展到晚期，且部分患者發(fā)生遠(yuǎn)處或局部的轉(zhuǎn)移，已錯(cuò)失手術(shù)良機(jī)，即使行根治術(shù)切除，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的發(fā)生率仍較高[8]。調(diào)強(qiáng)放射治療是臨床上常用的放療治療方式，可有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，但是，腫瘤是一種多階段、多環(huán)節(jié)、多因素的復(fù)雜疾病，單一的治療方法并不能達(dá)到預(yù)期的治療效果，臨床上常采用多種方法聯(lián)合治療腫瘤[9]。進(jìn)行科學(xué)系統(tǒng)的放化療是臨床上常用于預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的主要治療手段，但是癌細(xì)胞可能存在多種途徑耐藥或天然耐藥現(xiàn)象，對(duì)一些化療藥物產(chǎn)生耐受性，從而影響患者治療的效果。故對(duì)于選擇一種合理、有效和不良反應(yīng)輕的化療方案已成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)[10-11]。

調(diào)強(qiáng)放射治療是通過(guò)采用多個(gè)共面或非共面照射野對(duì)多個(gè)照射野內(nèi)的強(qiáng)度分布進(jìn)行調(diào)整，可降低腫瘤周?chē)＝M織的放射劑量，高劑量照射野與腫瘤的立體形態(tài)保持一致，故特別適用于治療鄰近重要器官、立體形態(tài)不規(guī)則的腫瘤。利用這一特性，可進(jìn)一步增大腫瘤的放射劑量，從而起到提高疾病控制率和患者生存率的作用[12-13]。老年晚期膀胱癌患者由于存在年齡大、體質(zhì)弱且多數(shù)合并較多基礎(chǔ)性疾病的特征，故不適合用鉑類(lèi)的化療方案進(jìn)行治療[14]，所以本研究采取耐受性更好、安全性更高的吉西他濱同步再加吡柔比星熱灌注同步放化療對(duì)其進(jìn)行治療。吉西他濱是臨床上一線(xiàn)的細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，其具有抗腫瘤譜廣、不良反應(yīng)輕等特點(diǎn)，即使和其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用也不易產(chǎn)生交叉耐藥及不良反應(yīng)疊加等作用[15]。熱灌注化療也是臨床上常用的抗腫瘤治療方案，常聯(lián)合化療方案一起進(jìn)行治療，熱療聯(lián)合放化療的優(yōu)點(diǎn)：①熱療可利用其本身的特點(diǎn)直接殺死細(xì)胞及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；②熱療可使腫瘤細(xì)胞內(nèi)的血流增加，改善其供氧，從而增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性[16]；③可起到DNA損傷修復(fù)的作用；④可使化療藥物的濃度增加，具有提高治療療效的作用。本研究的近期療效結(jié)果顯示，觀(guān)察組患者的RR和DCR均高于對(duì)照組（P﹤0.05），表明觀(guān)察組的治療方案可提高老年晚期膀胱癌患者的近期療效，且符合以上作用機(jī)制。Cox多元逐步回歸分析結(jié)果顯示，對(duì)于組織學(xué)分級(jí)為中、低分化的老年晚期膀胱癌患者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)性分別是高分化的老年晚期膀胱癌患者的1.931、2.192倍；對(duì)于有膀胱周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移的老年晚期膀胱癌患者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)性是無(wú)膀胱周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移患者的2.081倍，也與既往結(jié)果相符[17]。對(duì)于腫瘤直徑大的老年晚期膀胱癌患者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)性是腫瘤直徑相對(duì)較小的老年晚期膀胱癌患者的2.143倍，這可能與腫瘤本身越大，患者的預(yù)后越差有關(guān)[18-19]。不同年齡段、性別、TNM分期、病理類(lèi)型對(duì)老年晚期膀胱癌患者的生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），這可能與患者選擇的治療方案不同有關(guān)，具體原因有待進(jìn)一步深入研究[20]。

綜上所述，調(diào)強(qiáng)放療與同步吉西他濱化療加吡柔比星熱灌注化療治療老年晚期膀胱癌患者療效較好，可有效提高患者的近期療效，且無(wú)嚴(yán)重4級(jí)不良反應(yīng)，可為治療老年晚期膀胱癌患者提供新的治療方案，且組織學(xué)分級(jí)為中低分化、有膀胱周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑大是影響老年晚期膀胱癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

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