雷雯,宋國(guó)紅,李惠平,張如艷,邵彬,王環(huán),冉然
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內(nèi)科,惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京100142
乳腺癌是一種女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤[1],根據(jù)臨床分期、病理類(lèi)型及患者一般情況的不同,可以選擇手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等方式進(jìn)行治療。紫杉類(lèi)和蒽環(huán)類(lèi)藥物是乳腺癌化學(xué)治療的基石[2],而對(duì)于許多乳腺癌晚期患者,接受了含有紫杉醇類(lèi)或蒽環(huán)類(lèi)藥物輔助化療后1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,或者轉(zhuǎn)移后經(jīng)二線(xiàn)治療仍然失敗,被認(rèn)為難治性乳腺癌。恩度(重組人血管內(nèi)皮抑素)作為一種抗血管生成的靶向藥物,近年來(lái)逐漸應(yīng)用于常規(guī)治療困難的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌中[3-4]。本研究對(duì)34例進(jìn)展迅速、治療困難的晚期難治性乳腺癌使用恩度聯(lián)合化療方案的患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,以探討恩度在晚期難治性乳腺癌中的療效及安全性。
選取2014年12月至2016年6月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的接受恩度聯(lián)合化療治療的晚期難治性乳腺癌患者34例,納入標(biāo)準(zhǔn):①均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為乳腺癌;②至少有1個(gè)可測(cè)量病灶;③重要臟器功能基本正常。晚期難治性乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)[5]:既往接受過(guò)含紫杉醇類(lèi)或蒽環(huán)類(lèi)藥物輔助化療結(jié)束后1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者,或轉(zhuǎn)移后經(jīng)二線(xiàn)及以上化療治療失敗者。34例晚期難治性乳腺癌患者中,年齡29~72歲,中位年齡48.5歲;均為女性;未絕經(jīng)19例(55.9%),已絕經(jīng)15例(44.1%);ER陽(yáng)性18例(52.9%),PR陽(yáng)性14例(41.2%),HER2陽(yáng)性2例(5.9%),三陰性15例(44.1%);轉(zhuǎn)移部位:內(nèi)臟轉(zhuǎn)移21例(61.8%);既往化療線(xiàn)數(shù):≤1線(xiàn)(輔助化療結(jié)束1年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移)11例(32.4%),≥2線(xiàn)23例(67.6%);既往用藥情況:僅蒽環(huán)類(lèi)0例,僅紫杉醇類(lèi)4例(11.8%),蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合紫杉醇類(lèi)30例(88.2%)。
所有患者使用的恩度給藥方法為15 mg恩度加生理鹽水500 ml均勻慢速滴注3 h,d1~d14,q21d。聯(lián)合的化療方案:吉西他濱1000 mg/m2,d1、d8,q21d;順鉑75~80 mg/m2,分2 d使用,q21d;卡鉑AUC=4~5,d1,q21d;長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2,d1、d8,q21d;吉西他濱1000 mg/m2,d1、d8+卡培他濱 1000 mg/m2,bid,P.O.d1~d14,q21d。
1.3.1 療效 可測(cè)量病灶的近期療效評(píng)價(jià)按照實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST1.1)[6],分為完全緩解(CR):所有目標(biāo)病灶消失,無(wú)新病灶出現(xiàn);部分緩解(PR):基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和縮小>30%;穩(wěn)定(SD):基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增大但未達(dá)PD;進(jìn)展(PD)為基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶??陀^緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival,PFS)定義為開(kāi)始治療至第1次發(fā)生PD的時(shí)間或任何原因死亡的時(shí)間間隔??偵嫫冢╫verall survival,OS)計(jì)算從化療開(kāi)始之日起至死亡或末次隨訪(fǎng)之日止。1年生存率(one-year suivival)定義為隨訪(fǎng)患者第1年末的累積生存比。
1.3.2 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良反應(yīng)事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events,NCI-CTC 4.0)進(jìn)行判定[7],分為0~4級(jí)。
采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kaplan-Meier方法計(jì)算累積生存率、繪制生存曲線(xiàn),計(jì)算中位PFS及中位OS,使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析預(yù)后影響因素。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
34例乳腺癌患者均完成2周期以上化療,均可評(píng)價(jià)療效,接受恩度化療周期數(shù)為2.0~11.52個(gè),中位周期數(shù)為3.35個(gè),34例患者接受恩度化療周期數(shù)共147.0個(gè)周期。其中無(wú)CR患者,PR 6例(17.6%),SD 17例(50.0%),PD 11例(32.4%);ORR 17.6%(6/34),DCR 67.6%(23/34)。中位PFS為 4.04(95%CI:2.59~5.50)個(gè)月,詳見(jiàn)圖1。中位OS未能獲得,詳見(jiàn)圖2。其中死亡11例,1年生存率為59.6%。根據(jù)臨床病理特征區(qū)分亞組,多因素分析顯示,亞組內(nèi)ORR、DCR、1年生存率、PFS及OS比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05),詳見(jiàn)表1、表2。
圖1 34例晚期難治性乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線(xiàn)
圖2 34例晚期難治性乳腺癌患者的總生存曲線(xiàn)
表1 影響乳腺癌患者ORR、DCR及1年生存率的因素分析
表2 影響34例難治性乳腺癌患者PFS及OS的多因素分析
恩度聯(lián)合化療的整體安全性較好,其中1~2級(jí)骨髓抑制8例(23.5%),3~4級(jí)骨髓抑制3例(8.8%),乏力4例(11.8%),惡心3例(8.8%),神經(jīng)毒性1例(2.9%),肝損傷1例(2.9%),失眠1例(2.9%),未觀察到皮膚相關(guān)不良反應(yīng)。
重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)是由我國(guó)學(xué)者自主創(chuàng)新研發(fā)的人血管內(nèi)皮抑素和抗腫瘤血管生成藥物,其在動(dòng)物腫瘤模型中的抗腫瘤作用至少為血管內(nèi)皮抑素的2倍[8]。既往研究證實(shí),恩度主要的生物學(xué)抗腫瘤機(jī)制包括通過(guò)抑制內(nèi)皮前體細(xì)胞中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor-2,VEGFR-2)的表達(dá)抑制腫瘤血管生成以及通過(guò)阻止細(xì)胞內(nèi)表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶 2(matrix metalloprotein,MMP-2)和 MMP-9從而阻止乳腺癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[9-10]。
回顧既往應(yīng)用恩度聯(lián)合化療治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究,Huang等[11]報(bào)道的恩度聯(lián)合紫杉醇等治療55例HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的前瞻性臨床研究,得出ORR為68.4%,中位PFS為10.8個(gè)月,本研究結(jié)果與之存在一定差異,分析其可能的原因?yàn)镠uang等[11]的研究并非針對(duì)晚期難治性乳腺癌,入組樣本中50.9%的病例均為一線(xiàn)化療,2線(xiàn)及以上化療的病例只有10.5%,而本研究入組患者2線(xiàn)及以上化療的病例占67.6%,且88.2%的病例為蒽環(huán)類(lèi)及紫杉醇類(lèi)藥物治療后進(jìn)展,納入的2例HER2陽(yáng)性乳腺癌患者均曾應(yīng)用曲妥珠單抗的靶向治療。
目前,晚期難治性乳腺癌無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。回顧既往觀察性研究,李丹等[12]報(bào)道的培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)治療60例難治性乳腺癌患者的客觀緩解率為36.7%,疾病控制率為70.0%,中位PFS為4.5個(gè)月;胡夕春等[13]報(bào)道的絲裂霉素加順鉑治療38例難治性乳腺癌患者的ORR為33.3%,DCR為88.8%,中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為4個(gè)月;袁泉等[14]報(bào)道的多西他賽、吉西他濱和奧沙利鉑治療7例難治性乳腺癌患者的ORR為71.42%,DCR為85.71%;梁旭等[15]報(bào)道的白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥或聯(lián)合方案治療58例晚期難治性乳腺癌患者的ORR為13.8%,DCR為60.3%,中位PFS為4.0個(gè)月。綜上所述,晚期難治性乳腺癌各化療方案的療效有所差異 ,ORR為 13.8%~71.42%,DCR為 60.3%~88.8%,中位PFS相似(4~4.5個(gè)月)。本研究所得結(jié)果與既往研究結(jié)果類(lèi)似,但入組患者多是多線(xiàn)治療后的耐藥患者,因此認(rèn)為恩度聯(lián)合化療對(duì)晚期難治性乳腺癌仍有一定療效,是難治性乳腺癌的治療選擇之一。
三陰性乳腺癌是一組侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展較快、復(fù)發(fā)率高、預(yù)后較差的乳腺癌類(lèi)型,由于缺乏激素受體及HER2的靶點(diǎn),治療選擇相對(duì)較少,目前常用的治療方式以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療。Miles等[16]的薈萃分析得出化療聯(lián)合貝伐珠單抗一線(xiàn)治療晚期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的療效明顯優(yōu)于單純化療,ORR提高19%(42%vs23%),PFS延長(zhǎng)2.7個(gè)月(8.1個(gè)月vs5.4個(gè)月)。RIBBON-2是一項(xiàng)比較貝伐珠單抗聯(lián)合化療與單純化療二線(xiàn)治療HER2陰性乳腺癌療效的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[17],亞組分析結(jié)果顯示三陰性乳腺癌貝伐珠單抗聯(lián)合化療的療效明顯優(yōu)于單純化療(PFS:6.0個(gè)月vs2.7個(gè)月)。故對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌,化療基礎(chǔ)上加用抗血管治療優(yōu)于單純化療,本試驗(yàn)的亞組分析中三陰性乳腺癌患者較總體并未顯示出更顯著的獲益,分析其可能原因?yàn)楸狙芯考{入的病例67.6%為二線(xiàn)及以上,恩度應(yīng)用時(shí)間較晚,導(dǎo)致藥物反應(yīng)下降[18],但至少獲得了與其他分子分型患者同樣的療效,因而對(duì)于臨床有效的抗血管治療,應(yīng)盡早應(yīng)用以提高療效。
根據(jù)臨床病理特征進(jìn)行進(jìn)一步分層比較,可以看出在絕經(jīng)、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、組織學(xué)類(lèi)型、既往治療等亞組內(nèi)PFS、OS及1年生存率方面比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05),提示現(xiàn)有的臨床病理特征不能很好地篩選適用人群。結(jié)合機(jī)制研究結(jié)果可以提示,檢測(cè)血液中或組織中生物學(xué)標(biāo)志物可能對(duì)篩選療效更好的人群存在幫助,如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及VEGFR等在血液、組織中均存在的生物標(biāo)志物,血管細(xì)胞間黏附因子-1、細(xì)胞間黏附因子-1、血管緊張素-2等血液學(xué)指標(biāo),低氧誘導(dǎo)因子-2、碳酸酐酶9等組織學(xué)指標(biāo)等[19]。
恩度聯(lián)合化療的安全性較好,主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為乏力及血液學(xué)毒性。乏力均為1~2級(jí),并未影響后續(xù)治療。3~4級(jí)血液學(xué)毒性的發(fā)生率為8.8%,經(jīng)積極臨床處理,骨髓抑制均可恢復(fù)。
綜上所述,恩度聯(lián)合化療是晚期難治性乳腺癌患者有效且安全的方案,但是否優(yōu)于單純化療或與哪種藥物聯(lián)合治療的療效更佳尚未明確,且篩選表達(dá)特定生物學(xué)標(biāo)志物的人群是否會(huì)獲得更好的療效也尚不可知,還需進(jìn)一步擴(kuò)大入組病例數(shù)量和更加詳盡的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)加以論證。
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