張翔，莊瑞

漢中市中心醫(yī)院1耳鼻喉科，2口腔頜面外科，陜西 漢中 723000

盡管放療、同步放化療等非手術(shù)治療有了一定的進(jìn)展和應(yīng)用，但喉癌患者的遠(yuǎn)期生存率并未得到明顯的改善[1]。早期喉癌（Ⅰ期、Ⅱ期）患者的5年總體生存率為60%～90%，而晚期患者（Ⅲ期及Ⅳ期）的5年總體生存率更差，僅為50%～60%[2-3]。單純放療、同步放化療、內(nèi)鏡下激光切除術(shù)等非手術(shù)治療可實(shí)現(xiàn)喉解剖結(jié)構(gòu)及功能的保留，目前多用于早期喉癌的治療[4-5]。但對(duì)于晚期喉癌患者是否進(jìn)行全喉切除術(shù)或僅依賴于同步放化療等非手術(shù)治療仍存在爭(zhēng)議。隨著新輔助化療概念的提出，為晚期喉癌患者的治療提供了新的治療方式。新輔助化療，又稱為誘導(dǎo)化療，主要用于失去手術(shù)指征的晚期惡性腫瘤以及在手術(shù)或放療前通過化療縮小腫瘤病灶從而提高手術(shù)或放療的效果而延長(zhǎng)患者的生存期[6]。通過新輔助化療，有助于縮小腫瘤原發(fā)灶，提高原發(fā)灶的切除率[7]，因此本研究對(duì)晚期喉癌患者采取一個(gè)周期的新輔助化療后評(píng)估化療緩解率以采取后續(xù)手術(shù)或同步放化療的個(gè)體化選擇治療策略，探討新輔助化療誘導(dǎo)的個(gè)體化選擇治療對(duì)晚期喉癌改善遠(yuǎn)期生存的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2006年1月至2010年12月漢中市中心醫(yī)院收治的142例喉癌患者的臨床資料及喉癌診治相關(guān)信息，其中，男性109例（76.8%），女性33例（23.2%）；聲門型喉癌66例（46.5%），聲門上型喉癌76例（53.5%）；早期（Ⅰ～Ⅱ期）喉癌54例（38.0%），晚期（Ⅲ～Ⅳ期）喉癌88例（62.0%），詳見表1。

表1 142例喉癌患者的基本臨床特征

1.2 治療方法

根據(jù)喉癌患者不同腫瘤分期采取不同的治療方式，其中66例（46.5%）患者采用同步放化療，33例（23.2%）患者采用單純放療，43例（30.3%）患者采用手術(shù)治療，詳見表1。對(duì)于局限性腫瘤病灶的患者而言，根據(jù)腫瘤范圍和預(yù)期喉功能影響程度選擇治療手段。如果腫瘤局限于聲道表面且內(nèi)鏡可及，可采取內(nèi)鏡下部分喉切除術(shù)。對(duì)于手術(shù)切除可能明顯導(dǎo)致喉功能障礙的患者采取單純放療或同步放化療。

在88例晚期喉癌（Ⅲ～Ⅳ期）患者中，共有20例（22.7%）患者接受了手術(shù)治療，其中包括16例全喉切除術(shù)和4例聲門上半喉切除術(shù)。27例（30.7%）患者接受了單純放療或同步放化療，其中單純放療2例，同步放化療25例。41例（46.6%）患者進(jìn)行了新輔助化療（順鉑100 mg/m2聯(lián)合5-氟尿嘧啶1000 mg/m2，3周）誘導(dǎo)的個(gè)體化選擇治療，完成一個(gè)周期的誘導(dǎo)化療后根據(jù)內(nèi)鏡或CT、MRI等影像學(xué)檢查評(píng)估新輔助化療的緩解率，以腫瘤直徑較新輔助化療前縮小50%以上者認(rèn)為是新輔助化療有效。對(duì)新輔助化療有效患者采取同步放化療以進(jìn)一步減少腫瘤病灶，而對(duì)新輔助化療無效患者進(jìn)行全喉切除術(shù)；41例新輔助化療患者中，有6例患者因新輔助化療無效而接受全喉切除術(shù)，35例患者對(duì)新輔助化療呈現(xiàn)良好的反應(yīng)性而接受后續(xù)的聯(lián)合放化療。（表2）

表2 晚期（Ⅲ～Ⅳ期）喉癌患者治療情況（n=88）

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以初次確診喉癌至隨訪終點(diǎn)（5年或死亡）的間隔時(shí)間為總體生存時(shí)間。采用Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行生存分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)，采用多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)分析模型分析遠(yuǎn)期生存率的影響因素。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分期喉癌患者總體生存率的比較

對(duì)不同分期的喉癌患者均進(jìn)行5年隨訪，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期患者的5年生存率分別為91.2%（31/34）、85.0%（17/20）、70.0%（21/30）和65.5%（38/58），各分期患者的5年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.060，P=0.028）。其中早期（Ⅰ～Ⅱ期）喉癌患者的5年生存率為88.9%（48/54），晚期（Ⅲ～Ⅳ期）喉癌患者的5年生存率為67.0%（59/88），早期與晚期喉癌患者的5年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.597，P=0.003）。（圖1）

2.2 不同治療方式喉癌患者總體生存率的比較

同步放化療組、單純放療組、手術(shù)治療組喉癌患者的5年總體生存率分別為66.7%（44/66）、69.7%（23/33）和90.7%（39/43），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.502，P=0.014）。其中，同步放化療組與單純放療組患者的5年生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），而手術(shù)治療組患者的5年生存率優(yōu)于同步放化療組和單純放療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（圖2）

圖1 不同分期喉癌患者的5年總體生存率

圖2 不同治療方式喉癌患者的5年總體生存率

2.3 不同治療方式晚期喉癌患者總體生存率的比較

比較不同治療方式晚期喉癌患者的5年總體生存率發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療組、個(gè)體化選擇治療組、放療或同步放化療組患者的5年總體生存率分別為80.0%（16/20）、78.0%（32/41）、40.7%（11/27）。其中，手術(shù)治療組與個(gè)體化選擇治療組的5年總體生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.031，P=0.861）；但手術(shù)治療組與個(gè)體化選擇治療組患者的5年總體生存率均明顯高于單純放療或同步放化療組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.244、9.745，P=0.007、0.002）。（圖3）

圖3 不同治療方式晚期（Ⅲ～Ⅳ期）喉癌患者的5年總體生存率

2.4 個(gè)體化選擇治療與手術(shù)治療、放療或同步放化療對(duì)晚期喉癌患者遠(yuǎn)期生存率的影響

為了比較采用個(gè)體化選擇治療與手術(shù)治療、放療或同步放化療等傳統(tǒng)治療對(duì)改善晚期喉癌患者遠(yuǎn)期生存率的治療價(jià)值，對(duì)患者年齡、腫瘤分期、腫瘤分型等因素校正后的多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)分析模型進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，個(gè)體化選擇治療對(duì)提高晚期喉癌患者總體生存率的價(jià)值優(yōu)于放療或同步放化療（HR=0.44，95%CI：0.27～0.72，P=0.001），并且與放療或同步放化療相比，年齡較低（HR=1.08，95%CI：1.02～1.13，P=0.001）、腫瘤分期較早（HR=2.67，95%CI：1.33～4.88，P=0.003）是經(jīng)個(gè)體化選擇治療的晚期喉癌患者5年生存率的保護(hù)性因素，詳見表3。采取個(gè)體化選擇治療對(duì)晚期喉癌患者總體生存率的影響接近于手術(shù)治療的效果（HR=0.74，95%CI：0.38～1.24，P=0.318），但與手術(shù)治療相比 ，年 齡 較 低（HR=1.05，95%CI：1.00～1.09，P=0.026）是經(jīng)個(gè)體化選擇治療的晚期喉癌患者5年生存率的保護(hù)性因素，詳見表4。

表3 晚期喉癌患者的個(gè)體化選擇治療與放療或同步放化療對(duì)生存率影響的多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)分析

表4 晚期喉癌患者的個(gè)體化選擇治療與手術(shù)治療對(duì)生存率影響的多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)分析

3 討論

目前針對(duì)晚期喉癌患者的治療方案仍存在爭(zhēng)議。為了提高晚期喉癌患者喉功能的保留率，往往采用喉功能保留手術(shù)、同步放化療等替代全喉切除術(shù)，盡管提高了喉功能保全率及局部控制率，但并不明顯改善晚期喉癌患者的總體生存期，其5年總體生存率仍低于50%[8-9]。在本研究的所有患者中，同步放化療組、單純放療組患者的5年生存率分別為66.7%、69.7%，均低于手術(shù)治療患者的90.7%（P﹤0.05）；并且在晚期喉癌（Ⅲ～Ⅳ期）患者中，放療或同步放化療組患者的5年生存率（40.7%）明顯低于手術(shù)治療的患者（80.0%，P=0.007），與文獻(xiàn)報(bào)道一致[8,10-11]，說明單純放療或同步放化療對(duì)不同分期或晚期喉癌患者，并不能改善其遠(yuǎn)期生存率，甚至降低了喉癌患者的遠(yuǎn)期生存率[12]。

隨著新輔助化療理念的提出，新輔助化療在晚期喉癌的綜合診治上有重要的價(jià)值，能夠在不降低生存率的前提下明顯提高原發(fā)灶切除率及喉功能的保全率[13-14]。新輔助化療聯(lián)合手術(shù)切除、同步放化療等能夠提高晚期喉癌患者的遠(yuǎn)期生存率，改善生活質(zhì)量。目前，新輔助化療主要用于晚期喉癌且全身情況能承受化療者，以及腫瘤無法切除或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者[15]。Sarini等[16]對(duì)108例晚期喉癌患者利用順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶方案進(jìn)行新輔助化療誘導(dǎo)，對(duì)新輔助化療有效患者（48.1%）進(jìn)一步采取單純放療，而新輔助化療無效患者（51.9%）行全喉切除術(shù)及術(shù)后放療，結(jié)果顯示新輔助化療有效組患者的喉功能保全率優(yōu)于新輔助化療無效組患者，證實(shí)了有效的新輔助化療能夠改善患者的預(yù)后和提高患者的喉功能保全率。Paccagnella等[17]對(duì)101例晚期喉癌患者行單純同步放化療或行3個(gè)周期的新輔助化療聯(lián)合后續(xù)的同步放化療，并通過影像學(xué)檢查評(píng)估不同治療方法的反應(yīng)率，其中新輔助化療聯(lián)合同步放化療組患者的完全反應(yīng)率（原發(fā)灶在新輔助治療后是否完全消失作為完全反應(yīng)率）明顯優(yōu)于單純同步放化療組患者（50%vs21%，P=0.002），并且新輔助化療組的中位生存期（39.6個(gè)月）和1年生存率（86%）明顯高于單純同步放化療組患者（33.3個(gè)月，78%），證實(shí)了新輔助化療在不影響后續(xù)同步放化療的前提下能夠提高患者的治療反應(yīng)率及疾病控制率，明顯改善患者的中位生存時(shí)間和生存率。在較早前的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Urba等[18]對(duì)97例晚期喉癌患者進(jìn)行順鉑（100 mg/m2，d 1）聯(lián)合 5-氟尿嘧啶（1000 mg/m2，d 1～5）新輔助化療誘導(dǎo)后，有75%的患者達(dá)到50%以上的腫瘤緩解率，并對(duì)腫瘤有效緩解（緩解率達(dá)50%以上，即輔助化療后腫瘤體積縮小50%以上）的患者繼續(xù)行同步放化療，而腫瘤緩解率低于50%的患者行全喉切除術(shù)，所有患者的3年總體生存率達(dá)85%，說明新輔助化療后的個(gè)體化選擇治療對(duì)晚期喉癌患者安全有效。但該研究缺乏對(duì)照，無法判斷新輔助化療后的個(gè)體化選擇治療對(duì)患者生存率的改善效果。Semrau等[19]證實(shí)了化療誘導(dǎo)的個(gè)體化選擇治療能改善喉癌患者的預(yù)后。

因此本研究結(jié)合已有的臨床研究報(bào)道，主要探討個(gè)體化選擇治療對(duì)晚期喉癌患者生存率的影響，并與傳統(tǒng)的手術(shù)治療、單純放療或同步放化療進(jìn)行同期比較。在本研究中，個(gè)體化選擇治療主要是通過對(duì)晚期喉癌患者進(jìn)行一個(gè)周期的新輔助化療（順鉑 100 mg/m2，5-氟尿嘧啶 1000 mg/m2，3周）誘導(dǎo)，并根據(jù)患者接受新輔助化療后腫瘤的緩解情況及化療耐受性決定患者的后續(xù)治療方案，新輔助化療有效的患者行同步放化療，而化療無效患者轉(zhuǎn)為全喉切除術(shù)治療。在本研究中發(fā)現(xiàn)，晚期喉癌患者采取個(gè)體化選擇治療的5年生存率（78.0%）與手術(shù)治療組患者的5年生存率（80.0%）相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.861）；同時(shí)，個(gè)體化選擇治療對(duì)生存率的改善明顯優(yōu)于單純放療或同步放化療（40.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）。通過多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)分析證實(shí)個(gè)體化選擇治療對(duì)提高晚期喉癌患者的總體生存率的價(jià)值優(yōu)于單純放療或同步放化療（HR：0.44，95%CI：0.27～0.72，P=0.001），并接近手術(shù)治療的效果（HR：0.74，95%CI：0.38～1.24，P=0.318）。因此認(rèn)為，對(duì)于全身情況能耐受化療的晚期喉癌患者可先行一個(gè)周期的誘導(dǎo)化療，根據(jù)化療緩解情況來決定患者后續(xù)的治療措施，包括同步放化療或全喉切除術(shù)，有利于避免不必要的全喉切除手術(shù)的同時(shí)提高患者的長(zhǎng)期生存，改善生活質(zhì)量。

由于本研究為非隨機(jī)的回顧性研究，各治療組間未設(shè)置嚴(yán)格的對(duì)照研究，并且治療方式受到患者主觀因素的影響，研究結(jié)果存在一定的偏倚，因此仍需要進(jìn)一步的多中心隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)個(gè)體化選擇治療對(duì)晚期喉癌患者生存率改善的臨床價(jià)值。

綜上所述，本研究證實(shí)了新輔助化療誘導(dǎo)的個(gè)體化選擇治療策略能夠改善晚期喉癌患者的長(zhǎng)期生存率，避免不必要的全喉切除術(shù)，是對(duì)晚期喉癌患者安全有效的治療策略。

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