杜春然，王彥明，侯申巖

遼寧省朝陽市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，遼寧 朝陽 122000

食管癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，患者的中位生存時(shí)間不足32個月，遠(yuǎn)期預(yù)后較差，因此，早期診斷和干預(yù)對提高食管癌患者的療效和改善預(yù)后具有重要的作用[1]。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，血清腫瘤標(biāo)志物的檢測已經(jīng)成為腫瘤檢測的常用方法，可以準(zhǔn)確地反映腫瘤的增殖情況，有效地判斷腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后情況。細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段CYFRA21-1、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）和鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCAg）作為血清腫瘤標(biāo)志物，同時(shí)也是腫瘤細(xì)胞增殖過程中所分泌的細(xì)胞碎片。有文獻(xiàn)指出，上述3種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測可以提高食管癌早期篩查的靈敏度[2]。本研究對朝陽市中心醫(yī)院收治的食管癌患者和健康志愿者的血清CYFRA21-1、CA19-9和SCCAg水平進(jìn)行檢測，分析其在食管癌診斷中的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年1月—12月朝陽市中心醫(yī)院收治的100例食管癌患者（觀察組）和50例健康志愿者（對照組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①食管癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考人民衛(wèi)生出版社《外科學(xué)》第8版中的標(biāo)準(zhǔn)[3]；②食管癌患者經(jīng)內(nèi)鏡取活組織，經(jīng)病理學(xué)檢查確診；③患者未接受放化療；④對照組受試者來源于體檢中心的健康志愿者；⑤所有受試者均對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①轉(zhuǎn)移性食管癌；②術(shù)后復(fù)發(fā)性食管癌；③有放化療病史；④未經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)。觀察組100例患者中，男58例，女42例；年齡為47～79歲，平均為（62.5±13.5）歲；TNM分期：Ⅰ期有15例、Ⅱ期有40例、Ⅲ期有25例、Ⅳ期有20例；病理分型：潰瘍型有32例，蕈傘型有39例，窄縮型有18例，髓質(zhì)型有11例；分化程度：高分化有27例，中分化有34例，低分化有39例。對照組50例受試者中，男27例，女23例；年齡為45～79歲，平均為（61.3±12.9）歲。兩組受試者的年齡和性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究獲朝陽市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 血清腫瘤標(biāo)志物的檢測方法

所有受試者在清晨空腹抽取3 ml肘部靜脈血，以10 000 r/min的速度離心10 min，提取上清液，保存于-20℃冰箱待檢。采用瑞士羅氏全自動生化分析儀E170模塊檢測CYFRA21-1和SCCAg水平，試劑盒購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測CA19-9水平，試劑盒購于上海西唐生物科技有限公司，所有操作均嚴(yán)格按照說明書完成。

多種指標(biāo)聯(lián)合檢測時(shí)，任意指標(biāo)陽性時(shí)結(jié)果判斷為陽性；全部指標(biāo)為陰性時(shí)結(jié)果判斷為陰性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；繪制ROC曲線，P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者的血清CYFRA21-1、CA19-9和SCCAg水平比較

觀察組患者的血清CYFRA21-1、CA19-9和SCCAg水平均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。（表1）

表1 兩組受試者的血清CYFRA21-1、CA19-9和SCCAg水平比較（±s）

表1 兩組受試者的血清CYFRA21-1、CA19-9和SCCAg水平比較（±s）

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2.2 不同TNM分期血清CYFRA21-1、CA19-9和SCCAg水平比較

觀察組Ⅰ～Ⅱ期患者的血清CYFRA21-1、CA19-9和SCCAg水平均明顯低于Ⅲ～Ⅳ期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。（表2）

表2 不同TNM分期食管癌患者的血清CYFRA21-1、CA19-9和SCCAg水平比較（±s）

表2 不同TNM分期食管癌患者的血清CYFRA21-1、CA19-9和SCCAg水平比較（±s）

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2.3 血清CYFRA21-1、CA19-9、SCCAg的診斷價(jià)值比較

血清CYFRA21-1、CA19-9、SCCAg三者聯(lián)合檢測診斷食管癌的靈敏度為82.26%，特異度為91.33%，漏診率為17.74%，誤診率為8.67%，陽性預(yù)測值為86.14%，陰性預(yù)測值為89.57%，AUC值為0.864，均高于其中任一項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表3、圖1）

表3 血清CYFRA21-1、CA19-9、SCCAg單獨(dú)及聯(lián)合檢測診斷食管癌的臨床價(jià)值比較

圖1 血清CYFRA21-1、CA19-9、SCCAg單獨(dú)及聯(lián)合檢測診斷食管癌的ROC曲線圖

3 討論

食管癌作為消化道疾病，早期臨床癥狀比較隱匿，當(dāng)出現(xiàn)食物哽咽感和吞咽困難時(shí)已經(jīng)處于疾病中晚期，治療難度較大，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[4-5]。食管癌的診斷是困擾臨床醫(yī)師的重要問題，也是該疾病診治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[6]。腫瘤標(biāo)志物主要是由腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)而合成分泌的化學(xué)物質(zhì)，是機(jī)體對腫瘤組織反應(yīng)而異常產(chǎn)生的一類物質(zhì)，反映腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和分化，可以對腫瘤的診斷、分類和預(yù)后判斷作出指導(dǎo)[7-8]。血清腫瘤標(biāo)志物是臨床常用的非侵襲性檢查方法，具有操作簡單、創(chuàng)傷小、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠和可以反復(fù)檢測等優(yōu)點(diǎn)，且其在食管癌組織器官發(fā)生變化之前已經(jīng)表達(dá)，因此受到臨床醫(yī)師的重視[9]。

細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段CYFRA21-1作為一種酸性蛋白質(zhì)，是上皮細(xì)胞骨架的重要分子結(jié)構(gòu)[10]。正常生理狀況下，外周血中CYFRA21-1表達(dá)較低；細(xì)胞癌變后，激活蛋白酶加速細(xì)胞角質(zhì)蛋白降解，產(chǎn)生大量的CYFRA21-1，并釋放到血液循環(huán)中[11-12]。CA19-9是一種高分子質(zhì)量糖蛋白，屬于糖蛋白超家族成員，在血清中主要以唾液黏蛋白形式存在，在健康食管組織中含量較少，該因子隨著癌細(xì)胞的凋亡和細(xì)胞膜的破碎進(jìn)入血液循環(huán)，使血清CA19-9水平升高[13-14]。SCCAg作為一種糖蛋白，是食管鱗狀細(xì)胞的特異性抗原，其水平變化與食管癌細(xì)胞的活躍程度相關(guān)[15]。本研究中觀察組患者的血清CYFRA21-1、CA19-9和SCCAg水平均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01），說明CYFRA21-1、CA19-9和SCCAg參與了食管癌的發(fā)病過程，在腫瘤細(xì)胞異常增殖和分化中，細(xì)胞膜碎片的代謝產(chǎn)物和細(xì)胞內(nèi)骨架成分釋放上述因子，并進(jìn)入血液循環(huán)。臨床可以通過定期檢測CYFRA21-1、CA19-9和SCCAg水平，預(yù)測食管癌的發(fā)病過程，為食管癌的診斷和鑒別提供重要的參考信息。本研究按照臨床分期對觀察組患者進(jìn)行亞組分析，觀察組Ⅲ～Ⅳ期患者的血清CYFRA21-1、CA19-9和SCCAg水平均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01），提示CYFRA21-1、CA19-9和SCCAg水平隨著食管癌分期的增加和病情的進(jìn)展而出現(xiàn)上升趨勢，其變化可以為臨床制定更加合理的治療方案。

為進(jìn)一步明確CYFRA21-1、CA19-9和SCCAg檢測在食管癌診斷中的價(jià)值，本研究采用ROC曲線分析受試者的血清CYFRA21-1、CA19-9、SCCAg三者聯(lián)合檢測診斷食管癌的靈敏度為82.26%，特異度為91.33%，漏診率為17.74%，誤診率為8.67%，AUC值為0.864，三者聯(lián)合檢測的效果優(yōu)于任一項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測，彌補(bǔ)了單項(xiàng)指標(biāo)檢測敏感度不強(qiáng)的缺點(diǎn)，在食管癌診斷和臨床預(yù)后轉(zhuǎn)歸評估中具有重要的意義。

食管癌的診斷研究中常采用通過單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行分析，而本研究的創(chuàng)新之處在于不僅對比分析食管癌患者與對照組健康受試者的血清CYFRA21-1、CA19-9和SCCAg水平，還對比不同TNM分期患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平，并進(jìn)行了單項(xiàng)指標(biāo)與三者聯(lián)合檢測診斷的靈敏度和特異度分析，多方面、多角度證實(shí)了CYFRA21-1、CA19-9和SCCAg檢測在食管癌早期診斷中具有重要的價(jià)值，為臨床提供了新的腫瘤標(biāo)志物檢測方法；但本研究樣本量有限，結(jié)論缺乏客觀性，需要進(jìn)一步大樣本和多中心的研究加以確認(rèn)。

綜上所述，血清CYFRA21-1、CA19-9和SCCAg水平與食管癌的病理類型、臨床分期有密切的關(guān)系，三者聯(lián)合檢測可以提高食管癌診斷的靈敏度和特異度，值得臨床推廣應(yīng)用。

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