陸瑤，張頻

國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100021

新輔助化療是局部晚期乳腺癌標準的初始治療方式[1]。早期的大型新輔助前瞻性研究NSABP B-18和B-27表明，在未經(jīng)選擇的早期乳腺癌中，新輔助化療后達到病理完全緩解（pathological complete response，pCR）的患者生存時間延長，預后改善，但B-27研究中不同化療方案pCR率的提高和遠期生存沒有明顯的相關(guān)性[2]。目前，乳腺癌已進入分子分型時代，不同分子亞型的乳腺癌預后有明顯差異。HER2陽性乳腺癌的惡性程度高，易早期復發(fā)轉(zhuǎn)移，預后較差，但對化療敏感。一項Meta分析顯示，HER2陽性乳腺癌新輔助化療后的pCR率明顯高于LuminalA/B型[3]。NSABP B-18和B-27研究未就不同分子亞型的乳腺癌進行分析，在當今乳腺癌分子分型的時代背景下存在一定的局限性。

1 pCR的定義及對生存期的預測

目前，pCR的定義尚未統(tǒng)一，各臨床試驗中采用的標準不盡相同。常用的有3種[4]：①ypT0ypN0，乳腺原發(fā)灶及腋窩淋巴結(jié)均無惡性腫瘤細胞；②ypT0/is ypN0，乳腺原發(fā)灶及腋窩淋巴結(jié)均無浸潤性癌成分，但允許導管內(nèi)癌存在；③ypT0/is，乳腺原發(fā)灶無浸潤性癌成分。

MD Anderson癌癥中心的研究結(jié)果表明，ypT0ypN0和ypT0/is ypN0的無病生存期（disease-free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）[5]。而德國的GBG和AGO-B研究組綜合了7個前瞻性的新輔助化療臨床研究，結(jié)果表明ypT0ypN0較ypT0/is ypN0有更長的生存獲益，其DFS和OS均明顯改善[6]。最近發(fā)表在Lancet上的CTNeoBC綜合性研究分析，比較了這3種pCR的定義與遠期生存獲益的關(guān)系，結(jié)果表明：ypT0ypN0和ypT0/is ypN0的無事件生存期（event-free survival，EFS）和OS對比，ypT0/is有更明顯改善；而ypT0ypN0和ypT0/is ypN0的EFS和OS是相似的[7]。因此，目前廣泛使用的pCR定義為ypT0/is ypN0。

2 HER2陽性乳腺癌新輔助化療達到pCR者的生存獲益

一項新輔助治療的綜合分析發(fā)現(xiàn)，對于HER2陽性乳腺癌患者，單純新輔助化療后獲得pCR（ypT0ypN0）患者的DFS和OS優(yōu)于非pCR者（P﹤0.001，P﹤0.009），聯(lián)合曲妥珠單抗后獲得pCR者的生存期也明顯改善（DFS：P=0.04；OS：P=0.04），提示pCR是一個預后指標[6]。進一步根據(jù)激素受體（hormone receptor，HR）狀態(tài)分層分析發(fā)現(xiàn)，在HR－/HER2+患者中，pCR（ypT0ypN0）與 DFS（P﹤0.001）和OS（P=0.01）的獲益顯著相關(guān)，而在HR+/HER2+患者中看不到這一關(guān)系（DFS：P=0.45）。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的CTNeoBC的綜合性分析[7]融合了近幾年國際上相對大樣本的新輔助臨床實驗研究，入組11 955例患者，中位隨訪5年，結(jié)果也顯示新輔助化療后獲得pCR者將有更長的EFS與 OS（EFS：HR=0.48，95%CI：0.43～0.54；OS：HR=0.36，95%CI：0.31～0.42），特別對于 HER2陽性乳腺癌亞型，新輔助化療后獲得pCR者，EFS顯著長于未達pCR者，HR－者明顯優(yōu)于HR+者。

表1中一些前瞻性臨床研究也肯定了新輔助化療后獲得pCR可顯著改善患者的DFS和OS，在對年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤直徑、臨床分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、pCR等因素與DFS、OS進行分析后發(fā)現(xiàn)，pCR具有獨立的預后預測價值[8-10]。在TECHNO研究[8]中獲pCR和未達pCR患者的3年DFS和OS比較，差異有統(tǒng)計學意義（DFS：88%vs73%，P=0.010；OS：96%vs86%，P=0.025）；HR－患者的pCR率高于HR+患者（42.3%vs35.4%，P=0.361），3年OS也有更顯著的改善（14.4%vs7.1%，P=0.034）。另外兩項研究也表明新輔助治療后獲得pCR與長期的臨床獲益有顯著的相關(guān)性[10]。NeoSphereⅡ期研究[11]比較了雙靶向曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗及化療與單靶向曲妥珠單抗或帕妥珠單抗聯(lián)合化療新輔助治療HER2陽性乳腺癌的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙靶向聯(lián)合化療組的pCR率顯著高于單靶向聯(lián)合化療組（45.8%vs29%vs24%），HR－患者更容易達到pCR。后期的生存隨訪結(jié)果也證實獲pCR者5年的PFS（85%）優(yōu)于非pCR者（76%）[11]；之后的Neo-ALTTOⅢ期臨床研究[12-13]也提示，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗新輔助治療的pCR率優(yōu)于單靶向組，獲pCR者的3年EFS（86%）和OS（94%）均明顯優(yōu)于非pCR者（72%，P=0.0003；87%，P=0.005）。

以上研究結(jié)果表明，對于HER2陽性乳腺癌，不管治療方案、給藥方式、基線特征是否相同，新輔助化療后獲pCR的患者比非pCR的患者有更好的遠期生存，與NSABP B-18和B-27研究的結(jié)果一致。對于個體而言，新輔助化療后獲得pCR是遠期生存改善的一個預測指標，這一關(guān)系在HR－/HER2+乳腺癌患者中尤為顯著。

表1 新輔助化療后獲得pCR患者的生存獲益情況

3 pCR率的提高能否轉(zhuǎn)化為總生存獲益存在爭議（表2）

3.1 pCR率的提高可以轉(zhuǎn)化為遠期生存獲益的臨床證據(jù)

在新輔助化療中，曲妥珠單抗與標準化療方案聯(lián)合應用能顯著提高pCR率[14-15]。同樣，在一些大型的輔助治療臨床研究中，曲妥珠單抗與標準化療方案聯(lián)合應用可以顯著提高患者的DFS和OS[16-18]。

NOAHⅢ期研究[19]首次證實了在HER2陽性早期乳腺癌新輔助治療中，聯(lián)合曲妥珠單抗的化療方案較單純化療方案不僅提高了pCR率（ypT0/is ypN0），而且5年的EFS和RFS也得到了明顯延長（EFS：58%vs43%，P=0.016；RFS：65%vs47%，P=0.012）。曲妥珠單抗的應用使事件發(fā)生率大大下降，雖然5年OS有所提高，但差異無統(tǒng)計學意義（74%vs63%，P=0.055），可能與單純化療組部分患者在術(shù)后接受了輔助曲妥珠單抗治療有關(guān)。另一項隨機新輔助臨床研究[14-15]也表明，對HER2陽性可手術(shù)乳腺癌患者，新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗的pCR（ypT0/is ypN0）率和無病生存率均優(yōu)于單純化療組（pCR：65.2%vs26.3%，P=0.016；3年DFS：100%vs85.3%，P=0.041）。在GBG 40-GeparQuattroⅢ期臨床研究[20]中，HER2陽性和HER2陰性乳腺癌患者接受相同的化療方案，HER2陽性乳腺癌患者同時接受曲妥珠單抗治療。結(jié)果顯示，接受曲妥珠單抗治療患者的pCR率顯著提高（41.4%vs17.8%），5年DFS（77.6%vs75.6%，P=0.145）間差異無統(tǒng)計學意義，但根據(jù)患者的基線數(shù)據(jù)校正后5年OS有提高（87.9%vs84.7%，P=0.040）。

以上臨床研究結(jié)果表明，曲妥珠單抗在新輔助治療中的應用可以顯著提高HER2陽性乳腺癌患者的pCR率，同時也可以不同程度地改善DFS或OS。在術(shù)后輔助治療中，加用曲妥珠單抗也能明顯改善HER2陽性患者的生存，這似乎表明了pCR率的提高可以轉(zhuǎn)化為生存率的提高。

3.2 pCR提高不能改善遠期生存的臨床證據(jù)

NeoALTTO[12-13]是曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼雙靶向新輔助治療的Ⅲ期臨床研究。在該研究中，曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼雙靶向治療組的pCR（ypT0/is）率明顯高于曲妥珠單抗單靶向治療組（51.3%vs29.5%，P=0.001）。雙靶向治療組的3年EFS雖然優(yōu)于單靶向治療組，但差異無統(tǒng)計學意義（84%vs78%，P=0.33）。兩組患者的3年OS也相似，分別為95%和93%（P=0.190）。提示雙靶向治療組pCR率的提高并沒有轉(zhuǎn)化為遠期生存的獲益。這一結(jié)果在術(shù)后輔助治療的臨床研究ALTTO[21]中得到印證，曲妥珠單抗和拉帕替尼雙靶向聯(lián)合化療不延長HER2陽性早期乳腺癌患者的DFS[HR=0.84，P=0.048（該試驗設定P﹤0.025有差異）]。

表2 pCR的提高與遠期生存相關(guān)性的研究

2016年，NeoSphere研究[22]的5年隨訪結(jié)果公布，盡管帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗雙靶向治療組的pCR（ypT0/is）率較曲妥珠單抗單靶治療向組提高（45.8%vs29.0%，P=0.0141），但兩組5年DFS分別為84% 和81%，HR=0.6（95%CI：0.28～1.7），寬大的95%CI顯示在5年DFS上，兩組間差異無統(tǒng)計學意義，pCR的提高并沒有帶來生存的改善。在NeoALTTO[12-13]和 ALTTO[21]結(jié)果之后 ，pCR 能否預測生存飽受質(zhì)疑。NeoSphere[22]的術(shù)后輔助治療臨床研究Aphinity研究結(jié)果已在2017年ASCO會議報道，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗雙靶向治療組的無病生存略優(yōu)于曲妥珠單抗單靶向治療組，3年DFS分別為94.1%、93.2%，絕對獲益1.7%，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.045），其中淋巴結(jié)陽性和HR陰性患者獲益更明顯。雙靶向的應用在新輔助治療和術(shù)后輔助治療中對患者生存影響出現(xiàn)了不一致的結(jié)果，使pCR預測遠期生存期的作用再次受到挑戰(zhàn)。值得注意的是，在NeoALTTO和NeoSphere兩項研究中，pCR定義均為ypT0/is，而非目前公認的ypT0/is ypN0，可能是影響結(jié)果的原因之一。在帕妥珠單抗之后，F(xiàn)DA沒有再基于pCR提高的基礎(chǔ)上批準其他新型藥物上市。

此外，CHER-LOB（曲妥珠單抗和拉帕替尼）[23]和LPT 109096（拉帕替尼和曲妥珠單抗）的研究結(jié)果表明，雙靶向新輔助治療的pCR率較曲妥珠單抗單靶向治療明顯提高。遺憾的是，目前還沒有生存隨訪的報道。

4 pCR能否成為遠期生存的替代終點

個體水平上不管化療方案如何，獲pCR的患者有更好的生存獲益，這一點已得到證實。但在實驗水平上，pCR率的提高能否轉(zhuǎn)化為人群的生存獲益結(jié)果不一。pCR可以在短時間內(nèi)評估腫瘤對化療方案的敏感性，預測預后，多個Ⅲ期臨床研究也表明pCR率的提高可以轉(zhuǎn)化為生存的獲益，很多學者傾向于將其作為遠期生存的替代指標。但是，被認可的替代終點標準是需要達到在個體水平以及實驗水平上都有顯著的相關(guān)性。而目前兩者的不完全一致性使pCR成為遠期生存的替代指標還有爭議。

對在實驗水平上出現(xiàn)的結(jié)果不一致，可能的原因有以下幾個方面：①pCR的定義不同，目前的HER2乳腺癌新輔助研究中未使用統(tǒng)一的pCR定義，在pCR提高與生存獲益相關(guān)的研究中使用的pCR定義為ypT0/is ypN0，而存在爭議的兩項研究（NeoALTTO、NeoSphere）中使用的 pCR 定義為ypT0/is，研究已經(jīng)證實 ypT0ypN0和 ypT0/is ypN0比ypT0/is能更好地預測生存。②術(shù)后輔助治療的影響，NeoALTTO研究中，所有患者在術(shù)后都接受了蒽環(huán)方案的化療，pCR的結(jié)果僅來自于術(shù)前藥物的療效，而忽略了術(shù)后的其他治療對生存期的影響。而且，研究中HR+乳腺癌后期的輔助內(nèi)分泌治療會對生存造成影響。③基線數(shù)據(jù)及治療方案不同，NeoALTTO和ALTTO兩項研究在患者的月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤直徑、激素受體狀態(tài)、腋淋巴結(jié)是否侵犯等基線數(shù)據(jù)上差異有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05），在治療上，NeoALTTO研究中拉帕替尼和曲妥珠單抗是聯(lián)合給藥，而ALTTO研究中則是拉帕替尼和曲妥珠單抗聯(lián)合或曲妥珠單抗序貫拉帕替尼。

臨床研究設計中存在的局限使我們不能完全否定pCR作為遠期生存的替代終點的可能。想要更好地探索pCR和遠期生存的相關(guān)性，實驗設計上還需更嚴謹。FDA給出了相關(guān)的建議[24]：首先，所有化療藥物都必須術(shù)前給藥；其次，使用FDA推薦的pCR定義，即ypT0/is ypN0；最后，新輔助化療和術(shù)后化療的化療方案必須一致，手術(shù)后的其他治療（如放療、內(nèi)分泌治療等）應保持最小的差異。

5 結(jié)語

盡管近年來HER2陽性乳腺癌新輔助治療的臨床研究層出不窮，但關(guān)于新輔助治療后的生存隨訪數(shù)據(jù)仍比較欠缺[9]，本文就HER2陽性乳腺癌新輔助化療的臨床研究及現(xiàn)有的生存數(shù)據(jù)進行綜述，重點討論pCR與遠期生存的獲益。結(jié)果顯示，當pCR定義為ypT0/is ypN0或ypT0ypN0時更能反映遠期生存的獲益。新輔助化療后達pCR的患者遠期生存明顯改善，提示pCR是預后指標。目前的臨床研究結(jié)果提示pCR率的提高是否能夠轉(zhuǎn)化為總生存的獲益尚無定論。由于實驗設計的局限性、納入人群的異質(zhì)性，目前pCR還不作為遠期生存的替代指標。未來我們應該選擇對化療更敏感的分子亞型如HR－/HER2+乳腺癌來設計Ⅲ期臨床研究，排除內(nèi)分泌治療的干擾，評估pCR對遠期生存的潛在預測價值。

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