楊 倩，劉 捷

四川大學(xué)華西醫(yī)院 小兒外科(成都 610041)

膽道閉鎖(biliary astresia,BA)是嬰兒期特有疾病，目前病因尚不明確，最終可進展為膽汁淤積性肝硬化。BA在西方國家發(fā)病率較低，為0.5～0.8/10 000，在亞洲發(fā)病率較高，為1.1～1.5/10 000[1]。近年來隨高脂肪飲食在飲食結(jié)構(gòu)中比例遞增，我國人群肝膽疾病發(fā)病率呈升高趨勢，臨床收治的BA患兒也增多[2]。肝門-空腸吻合術(shù)(kasai)是目前應(yīng)用較廣泛的延長BA患兒自體肝生存率的手術(shù)方式，明確診斷BA且肝硬化不嚴重患兒需行kasai術(shù)以重建肝外膽道，術(shù)后結(jié)合藥物治療以改善預(yù)后[3]。然而長期臨床實踐發(fā)現(xiàn)，kasai術(shù)后仍會出現(xiàn)反復(fù)性膽管炎、肝硬化等，尤其是膽管炎作為kasai較常見又難以處理的并發(fā)癥，嚴重影響患兒生長發(fā)育、生存質(zhì)量[4-5]。本文在既往研究基礎(chǔ)上對四川大學(xué)華西醫(yī)院收治的75例BA患兒臨床資料進行回顧性研究，分析kasai術(shù)后療效及預(yù)后影響因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2013年5月至2015年11月于四川大學(xué)華西醫(yī)院行kasai術(shù)的75例BA患兒的臨床資料，其中男30例，女45例；月齡1～6個月，平均(3.45±0.56)歲；膽道梗阻癥狀：皮膚鞏膜黃染40例，大便顏色變淺20例，大便發(fā)白10例，其他5例；BA分型：Ⅰ型9例，Ⅱ型4例，Ⅲ型62例。納入標準：1)符合《中國大陸地區(qū)膽道閉鎖診斷及治療(專家共識)》[6]中相關(guān)診斷標準，均在確診為BA后接受kasai術(shù)，且術(shù)后經(jīng)病理證實為BA；2)患兒及家屬配合醫(yī)生治療，術(shù)后堅持服用藥物，并按要求定期復(fù)查，隨訪資料完整。排除標準：1)合并嚴重腎臟、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒；2)肝硬化伴肝內(nèi)結(jié)石、門脈高壓、消化道出血等并發(fā)癥患兒；3)無法配合醫(yī)生治療，并未堅持服用藥物，未按要求定期復(fù)查，隨訪資料不完整或中途退出。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 取仰臥位，作右肋緣下橫弧形切口約7 cm，探查膽囊，游離膽囊與膽囊管，結(jié)扎切斷膽囊動脈、膽總管遠端，充分暴露并剪去肝門纖維塊、小靜脈，兩側(cè)達左右門靜脈入肝臟處；紗布壓迫止血，切斷空腸，縫合關(guān)閉遠端，吻合近端空腸與空腸膽支；將空腸膽支近端經(jīng)橫結(jié)腸后方上提至肝門部，腸系膜緣對側(cè)切開空腸，與肝門進行端側(cè)單層間斷吻合，縫閉橫結(jié)腸系膜與空腸系膜孔間隙，在肝下留置引流管后逐層關(guān)腹。術(shù)后予美羅培南(30 mg/kg，3 次/d)靜滴2周后逐漸改為頭孢哌酮舒巴坦鈉(30 mg/kg，3次/d)，靜滴2周。出院后口服復(fù)方磺胺甲惡唑(0.24 g/次，2次/d)、頭孢克胯(25 mg/次，2次/d)，每周交替1次，持續(xù)應(yīng)用1年。術(shù)后5 d靜滴甲基強的松龍(首劑量4 mg/kg·d，后每2 d遞減1 mg/kg，至2 mg/kg·d，改為強的松2 mg/kg·d，1個月后減量停藥)。若膽管炎時黃疸加重、治療效果不佳可重復(fù)激素治療。

1.2.2 術(shù)后隨訪 自2013年5月隨訪至2017年11月，定期門診復(fù)查及電話隨訪患兒術(shù)后體格檢查、化驗指標，綜合評估術(shù)后效果，并分析各因素對kasai術(shù)后療效的影響。終點事件：患兒經(jīng)確診死亡。生存時間：從研究開始至疾病復(fù)發(fā)或(因任何原因)死亡的時間。

1.3 相關(guān)評估標準

1.3.1 膽管炎 排除其他疾病或其他原因無法解釋的高熱；皮膚鞏膜黃染加重或退后反復(fù)出現(xiàn)；大便顏色變淺或再次出現(xiàn)陶土色；血清總膽紅素與直接膽紅素升高；血常規(guī)提示白血病及中性粒細胞明顯升高。

1.3.2 黃疸明顯消退 術(shù)后1個月患兒大便顏色為黃色，皮膚鞏膜黃染明顯消退，直接膽紅素下降≥1/3。

1.3.3 肝功能恢復(fù)標準 良好：術(shù)后1年內(nèi)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶較術(shù)前下降>70%，膽汁引流通暢；較差：術(shù)后1年內(nèi)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶較術(shù)前下降<70%，或指標反升不降，膽汁引流不暢，皮膚鞏膜黃染無減退甚至加重，大便仍白色，出現(xiàn)并發(fā)癥。

1.3.4 BA分型 Ⅰ型：膽總管閉鎖；Ⅱ型：肝總管閉鎖；Ⅲ型：肝門部閉鎖，且術(shù)中造影確診。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，定性資料以例數(shù)(%)描述，組間比較采用2檢驗；定量資料以均數(shù)±標準差描述，組間比較行t檢驗，生存資料分析采用Kaplan-Meier法繪制生存率曲線，并進行Log-Rank檢驗；多因素分析采用Cox回歸模型，檢驗水準α除特別說明外均設(shè)定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 全組術(shù)后2年內(nèi)隨訪結(jié)果

自2013年5月隨訪至2017年11月，75例BA患兒在kasai術(shù)后6個月內(nèi)死亡12例，6個月～1年內(nèi)死亡5例，1～2年內(nèi)死亡12例。75例BA患兒術(shù)后6個月、1年、2年累積自體肝生存率分別為84.00%(63/75)、77.33%(58/75)、61.33%(46/75)(圖1)。

不同性別、月齡患兒2年累積自體肝生存率對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，隨手術(shù)日齡、BA分型增加，BA患兒2年累積自體肝生存率下降(P<0.05)，黃疸消退不明顯、肝功能恢復(fù)較差、發(fā)生膽管炎患兒2年累積自體肝生存率低于黃疸消退明顯、肝功能恢復(fù)良好、未發(fā)生膽管炎患兒(P<0.05)(表1)。

圖1kasai術(shù)后2年內(nèi)生存曲線分析

2.2 影響B(tài)A患兒kasai術(shù)后療效的單因素分析

不同性別、月齡患兒2年累積自體肝生存率對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。隨手術(shù)日齡、BA分型增加，BA患兒2年累積自體肝生存率下降(P<0.05)。黃疸消退不明顯、肝功能恢復(fù)較差、發(fā)生膽管炎患兒2年累積自體肝生存率低于黃疸消退明顯、肝功能恢復(fù)良好、未發(fā)生膽管炎患兒(P<0.05)(表1)。

表1 影響B(tài)A患兒kasai術(shù)后療效的單因素分析[n(%)]

2.3 影響B(tài)A患兒kasai術(shù)后療效的多因素分析

以kasai術(shù)后2年累積自體肝生存率為因變量，以上述有統(tǒng)計學(xué)意義因素作為自變量，代入COX回歸模型進行多因素分析。賦值方法：手術(shù)日齡0=<60 d，1=61～90 d，2=>90 d；BA分型：0=Ⅰ型，1=Ⅱ型，2=Ⅲ型；黃疸消退：0=不明顯，1=明顯，肝功能恢復(fù)：0=良好，1=較差；膽管炎：0=否，1=是。多因素COX回歸模型分析結(jié)果顯示,手術(shù)日齡長、黃疸消退不明顯、肝功能恢復(fù)較差、發(fā)生膽管炎是影響B(tài)A患兒kasai術(shù)后預(yù)后的獨立影響因素(P<0.05)(表2)。

表2 影響B(tài)A患兒kasai術(shù)后療效的多因素分析

3 討 論

BA為小兒常見肝膽外科疾病，其病理特征為阻塞性黃疸，患兒肝組織受淤積膽紅素刺激，發(fā)生肝臟纖維化及肝硬化，若未及時治療可發(fā)展為肝膽淤積性肝硬化、門脈高壓，最終出現(xiàn)肝衰竭死亡[7]。kasai術(shù)為日本學(xué)者Kasai首創(chuàng)的治療BA的術(shù)式，該術(shù)依靠自體肝臟建立膽汁引流，通過切除發(fā)育不良及未發(fā)育膽囊，游離肝門部纖維斑塊，從而顯著提高患兒生存率[8]，但手術(shù)無法阻止肝纖維化進展，約70%～80%患兒術(shù)后肝纖維化仍持續(xù)存在而影響長期預(yù)后，60.5%長期生存患兒會因為各種進行性肝臟相關(guān)并發(fā)癥而最終行肝移植[9-10]。研究[11]認為，BA患兒本身病理狀態(tài)、手術(shù)醫(yī)生經(jīng)驗、肝纖維化程度、術(shù)后肝硬化相關(guān)并發(fā)癥(腹水、出血、肝肺綜合征)、膽管炎、肝內(nèi)囊腫等是kasai術(shù)后療效的主要影響因素。劉秀美等[12]的研究結(jié)果顯示，術(shù)時年齡越大，肝細胞損傷越嚴重，匯管區(qū)膽管增多，肝纖維化越嚴重，其中熱休克蛋白70(HSP70)被認為參與肝纖維化進展，HSP70表達上調(diào)常預(yù)示BA患兒預(yù)后不良，可見肝功能恢復(fù)對BA患兒預(yù)后有重要影響[13]。

本研究在既往研究基礎(chǔ)上對四川大學(xué)華西醫(yī)院75例行kasai術(shù)的BA患兒臨床資料進行回顧性分析，結(jié)果顯示75例BA患兒術(shù)后6個月、1年、2年累積自體肝生存率分別為84.00%(63/75)、77.33%(58/75)、61.33%(46/75)，這與張震等[14]報道的218例BA患兒kasai術(shù)后1年、2年、3年自體肝累積生存率83.0%、56.8%、40.2%相近。本研究中生存曲線分析顯示，kasai術(shù)后6～18個月內(nèi)圖形最陡，提示此期為BA患兒病情變化大、生存率下降最快時期，亦是影響kasai術(shù)后生存的關(guān)鍵時段。此后生存曲線趨勢變緩，這可能與患兒日齡較小、術(shù)后早期并發(fā)癥高、病情變化大、家長信心喪失有關(guān)。而24個月后隨患兒年齡增長，長期生存可能性增大。在kasai術(shù)后療效影響因素方面，本研究結(jié)果顯示，隨手術(shù)日齡、BA分型增加，BA患兒2年累積自體肝生存率下降，且黃疸消退不明顯、肝功能恢復(fù)較差、發(fā)生膽管炎患兒2年累積自體肝生存率低于黃疸消退明顯、肝功能恢復(fù)良好、未發(fā)生膽管炎患兒，而不同性別、月齡患兒2年累積自體肝生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。多因素COX回歸模型分析結(jié)果顯示，手術(shù)日齡長、黃疸消退不明顯、肝功能恢復(fù)較差、發(fā)生膽管炎是BA患兒kasai術(shù)后預(yù)后的獨立影響因素，尤其是膽管炎對預(yù)后影響最大(HR=2.377)，這與孫雪等[15]的研究結(jié)果相近。手術(shù)日齡越大，黃疸消退、肝功能恢復(fù)情況越差，kasai預(yù)后不佳，因此降低BA患兒kasai手術(shù)日齡是改善預(yù)后關(guān)鍵；BA分型也是kasai術(shù)后療效影響因素，分型越高，預(yù)后越差；肝功能恢復(fù)是BA患兒kasai術(shù)后療效獨立影響因素，推測與肝功能恢復(fù)情況受膽管炎、BA分型、手術(shù)日齡影響有關(guān)。在臨床工作中，肝功能作為一項常見、簡便易行化驗指標，對指導(dǎo)臨床術(shù)后隨訪，及時了解患兒術(shù)后恢復(fù)情況有重要意義；膽管炎為BA術(shù)后常見并發(fā)癥，發(fā)生率約55%～90%，晚期膽管炎可引起門脈高壓、肝硬化等，不利于預(yù)后[16]。因此除性別、月齡外，手術(shù)日齡長、黃疸消退不明顯、肝功能恢復(fù)較差、發(fā)生膽管炎是BA患兒kasai術(shù)后療效的獨立影響因素，應(yīng)加以監(jiān)測。

綜上所述，BA患兒kasai術(shù)后2年內(nèi)生存率呈下降趨勢，其中手術(shù)日齡及黃疸消退、肝功能恢復(fù)、膽管炎情況是療效的獨立影響因素。臨床上應(yīng)提高對BA患兒黃疸、大便異常的警覺，進行規(guī)范化診療，與家屬有效溝通，盡早行手術(shù)治療，并指導(dǎo)家屬正確預(yù)防膽管炎，定期復(fù)查肝功能恢復(fù)情況，改善患兒預(yù)后。

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