劉朝敏，王少龍，姜鶴群，劉 薇，周艷剛 ，許 穎

1.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 腫瘤科(成都 610500)；2.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 檢驗(yàn)科(成都 610500)

臨床上為數(shù)不少的胃癌患者就診時(shí)已經(jīng)處于胃癌晚期，治療方式雖然仍以手術(shù)切除為主，但化療方案在晚期胃癌的治療上不可或缺，化療方案幾乎適用于所有晚期胃癌患者[1]。目前臨床以含鉑類聯(lián)合化療為主的一線晚期胃癌化療方案能使大多數(shù)晚期胃癌患者獲益，晚期胃癌患者接受一線及二線方案后生存期及生存質(zhì)量顯著升高[2]。但晚期胃癌病情復(fù)雜，且不同患者身體狀況存在一定差異，部分晚期胃癌患者接受一線或二線化療方案后無(wú)明顯效果。因此，如何延長(zhǎng)此類患者生存期是臨床研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。阿帕替尼為近年新研發(fā)的靶向治療藥物，研究[3]報(bào)道該藥物對(duì)經(jīng)鉑類化療藥物失敗的晚期胃癌患者有一定效果，但因該藥物上市時(shí)間較短，此類研究尚少。本研究將二線及以上化療方案治療失敗的64例晚期胃癌患者作為研究對(duì)象，分別給予阿帕替尼和支持治療，旨在觀察阿帕替尼在二線化療失敗的晚期胃癌患者中的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年4月至2016年5月在成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院進(jìn)行二線及以上化療方案治療失敗的晚期胃癌患者為研究對(duì)象，胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《胃癌診療規(guī)范》[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：≥18周歲；既往二線治療無(wú)效且目前處于IV期病理分期階段；有明確測(cè)量的病灶；既往化療后復(fù)發(fā)；ECOG評(píng)分0～2分；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；患者及家屬簽署治療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：除胃癌外，有其他原發(fā)腫瘤病灶；有藥物過(guò)敏史；有放療史。納入研究對(duì)象64例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組和對(duì)照組，各32例。兩組患者在基本資料方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)，具有可比性。本研究獲成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者組間基本資料比較(n=32)

1.2 治療方法

對(duì)照組：給予支持治療，電解質(zhì)平衡、止痛、能量營(yíng)養(yǎng)輸送、心理護(hù)理等。觀察組：在對(duì)照組支持治療基礎(chǔ)上加用阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，425 mg/s)，早餐后30 min左右口服該藥片850 mg(2粒)，1 次/d，若期間患者出現(xiàn)≥Ⅲ級(jí)的不良反應(yīng)，則根據(jù)耐受情況減量至425 mg(1 粒/d)或暫停服用，4周為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

近期療效：采用ELISA法檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、CA19-9、CA72-4，試劑盒購(gòu)自北京博邁斯科技發(fā)展有限公司，設(shè)備采用邁瑞MR-96A酶標(biāo)儀；通過(guò)患者復(fù)診或電話、信件方式對(duì)患者進(jìn)行中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)(服藥至PD階段或死亡)和中位生存期(OS)(服藥至死亡/失訪/隨訪結(jié)束)隨訪，截至2017年5月。不良反應(yīng)：采用WHO腫瘤藥物0～I(xiàn)V級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 療效判定

服用4周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[5]：1)完全緩解(CR)；2)部分緩解(PR)；3)疾病穩(wěn)定(SD)；4)疾病進(jìn)展(PD)。1)+2)=總緩解率(RR)；1)+2)+3)=控制率(DCR)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

經(jīng)不同方案治療后，觀察組和對(duì)照組均有部分患者從治療中獲益，組間RR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(34.38%vs15.63%，P>0.05)，組間DCR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(62.50% vs 31.25%，P<0.05)(表2)。

表2 兩組近期療效比較[n(%),n=32]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物比較

經(jīng)不同方案治療后，對(duì)照組血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9、CA72-4水平改善較小，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9、CA72-4水平改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.3 兩組患者中位PFS和中位OS比較

兩組患者經(jīng)不同方案治療后，隨訪12個(gè)月，結(jié)果顯示：觀察組中位PFS和中位OS均長(zhǎng)于對(duì)照組(圖1～2)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表4)。

圖1 組間PFS對(duì)比

組別PFSOS對(duì)照組2.01±0.584.25±0.83觀察組 3.86±0.64* 6.02±0.98*P<0.0010.008

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

圖2 組間OS對(duì)比

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

經(jīng)不同方案治療期間，兩組均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，在高血壓和蛋白尿方面，觀察組(37.50%和21.88%)均高于對(duì)照組(12.50%和0.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表5)。觀察組出現(xiàn)高血壓Ⅲ級(jí)3例，白細(xì)胞減少、蛋白尿、血小板下降出現(xiàn)Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)各1例，共出現(xiàn)Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)6例(18.75%)。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)，n=32]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；a為Fisher精確檢驗(yàn)

3 討論

胃癌在我國(guó)為高發(fā)病率的腫瘤之一，其治療及預(yù)后一直為廣大學(xué)者所關(guān)心，化療方案一般貫穿于中晚期胃癌的治療，國(guó)內(nèi)研究[6]均證實(shí)化療方案是中晚期胃癌不可或缺的治療方案。國(guó)內(nèi)研究[7-8]認(rèn)為，對(duì)于晚期胃癌患者尤其是晚期伴轉(zhuǎn)移的胃癌患者采用一線或二線化療方案是提高患者生存期的有效方案，但胃癌本身十分復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，因此尚無(wú)特效藥物出現(xiàn)。雖然鉑類、紫杉類及氟尿嘧啶等經(jīng)典化療藥物效果強(qiáng)力，副作用相對(duì)較少，但仍有患者接受以上藥物化療后幾乎無(wú)效，原因可能與化療藥物耐受、不敏感等多種原因有關(guān)[9]。對(duì)于一線或二線化療方案均無(wú)效的晚期胃癌患者，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可采用三線方案進(jìn)一步化療，阿帕替尼被認(rèn)為是晚期胃癌三線化療的可選藥物之一[10]。阿帕替尼為我國(guó)自主研發(fā)的靶向抗腫瘤藥物，其作用機(jī)制主要為抑制VEGFR-2 ，從而抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 VEGFR-2 等配體[11-12]。 VEGFR-2是調(diào)控血管生長(zhǎng)的重要因子，基礎(chǔ)研究實(shí)驗(yàn)證實(shí)抑制血管生長(zhǎng)能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，因此阿帕替尼能通過(guò)抑制腫瘤血管生長(zhǎng)最終達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[13]。既往已有阿帕替尼用于臨床治療胃癌的報(bào)道，但其應(yīng)用研究并不僅限于三線補(bǔ)救方案。王博等[14]將阿帕替尼用于二線方案對(duì)晚期胃癌進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿帕替尼治療二線及二線以上治療失敗的晚期胃癌仍有較好的疾病控制及生存獲益,不良反應(yīng)可控制。井小會(huì)[15]將阿帕替尼與一線化療藥物聯(lián)合使用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合替吉奧與替吉奧單藥的臨床治療效果相比有一定優(yōu)勢(shì)。本研究將阿帕替尼用于二線治療失敗的晚期胃癌患者的治療，結(jié)果顯示觀察組RR為34.38%，高于對(duì)照組15.63%，說(shuō)明阿帕替尼能促進(jìn)晚期胃癌患者病情緩解。本研究組觀察到采用阿帕替尼化療的晚期胃癌患者中位PFS和中位OS均長(zhǎng)于僅接受支持治療的胃癌患者，說(shuō)明阿帕替尼的使用能延長(zhǎng)晚期胃癌患者中位生存時(shí)間。阿帕替尼與多數(shù)化療藥物一樣，副作用不可避免，既往研究[16]發(fā)現(xiàn)阿帕替尼對(duì)患者血壓及腎功能均有一定影響，本研究也發(fā)現(xiàn)采用阿帕替尼治療的觀察組患者血壓增高及尿蛋白情況顯著高于接受支持療法的對(duì)照組，同樣說(shuō)明阿帕替尼對(duì)患者血壓及腎功能影響明顯，提示臨床中對(duì)于血壓控制不良及腎功能障礙的晚期胃癌患者應(yīng)慎重應(yīng)用阿帕替尼。因隨訪時(shí)間限制，未對(duì)患者五年生存率進(jìn)行隨訪，且因病例數(shù)較少，檢驗(yàn)結(jié)果可能存在一定選擇偏倚。

綜上所述，阿帕替尼對(duì)于二線化療失敗的晚期胃癌患者有一定的治療價(jià)值，可延長(zhǎng)患者生存期，且相對(duì)安全，但對(duì)于血壓控制不住及合并腎功能障礙的晚期胃癌患者因慎重使用。

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