李艷英 劉丹丹 朱惠娟 班 博，2△

(1濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,2中國生長發(fā)育行為醫(yī)學研究中心,濟寧 272029;3青島大學醫(yī)學院,青島 266003;4北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京 100730)

生長激素缺乏癥(growth hormone deficiency,GHD)是垂體前葉合成或分泌生長激素(growth hormone,GH)不足所致的全身性疾病，可累及各年齡段人群，臨床表現(xiàn)多樣。兒童GHD是矮小癥的常見原因之一。成人GHD有肥胖、內(nèi)臟脂肪增加、血脂異常及糖尿病風險增加等特征，且其增加冠心病的風險已被公認。然而，兒童GHD是否存在瘦體重減少、脂肪含量增加及糖脂代謝異常等心血管危險因素是目前學術(shù)界討論的熱點。目前，與成人GHD相比兒童GHD的研究大多集中在線性生長，對內(nèi)臟脂肪的研究較少。心外膜脂肪組織被認為是內(nèi)臟脂肪的標志，測量其厚度可預測內(nèi)臟脂肪的含量。目前心外膜脂肪厚度被認為是代謝性疾病及心血管疾病的新的危險因素，在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起著獨立的作用[1]。本文應用超聲心動圖測量矮小癥兒童EAT厚度，探討IGF-1水平與心外膜脂肪厚度的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 對象

收集2017年1月至2017年10月在濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的青春期前的矮小癥患者(青春期前的標準：未進入青春發(fā)育期，Tanner分期I期，男孩睪丸≤4ml，女孩乳房為B1期。矮小癥標準：身高低于同種族、同性別、同年齡身高-2SD或第三百分位者)，排除合并有甲狀腺疾病、遺傳及代謝疾病、骨骼發(fā)育異常、慢性肝腎疾病及染色體疾病者。經(jīng)知情同意，遵循自愿原則，共收集符合標準病例32例。每個患者均完成兩個生長激素激發(fā)試驗，以生長激素激發(fā)試驗峰值(GHmax)結(jié)果5ng/ml為切點，將患者分為兩組，A組：11例，GHmax<5ng/ml；B組：21例，GHmax≥5ng/ml。A、B兩組患者的年齡、身高、出生體重、出生身長、父母身高、骨齡、空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、血尿酸(UA)無差異(P>0.05)；A組體重、BMI及EAT厚度均高于B組(P<0.05)，左旋多巴生長激素激發(fā)試驗峰值(L-GHmax)及胰島素低血糖生長激素激發(fā)試驗峰值(In-GHmax)均低于B組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般特征描述

注：*表示與A組比較,P<0.05。

1.2 方法

1.2.1臨床基本資料 入選患者均收集其性別、年齡、出生身長、出生體重、目前身高、目前體重、父母身高等基本資料。其中年齡精確到月；身高體重均在上午九點之前在空腹狀態(tài)下由固定人員采用國家認證的身高測量儀(SZG-180型)測量，數(shù)值精確到0.1cm；體重應用電子體重秤測量，數(shù)值精確到0.1kg。

1.2.2化驗及檢查 收集患者入院前1周內(nèi)或者入院后完善的相關(guān)檢驗及檢查結(jié)果，包括肝功、腎功、甲功三項、血脂、空腹血糖、血常規(guī)、IGF-1、IGFBP3、In-GHmax及L-GHmax、骨齡、垂體核磁共振等結(jié)果。以上結(jié)果均由我院相關(guān)科室完成；IGF-1參照文獻根據(jù)公式轉(zhuǎn)換為IGF-1SDS[2-3]。

1.2.3心外膜脂肪厚度 應用超聲心動圖由同一心臟超聲科醫(yī)生完成。測量方法[3]：用二維超聲清晰顯示胸骨旁短軸切面乳頭肌水平，凍結(jié)圖像于舒張末期，在右心室前壁距室間隔2cm處垂直測量右心室前壁與心包臟層之間的無回聲區(qū)作為心臟短軸切面右心室游離壁的 EAT 厚度，上述參數(shù)均連續(xù)測量3個心動周期，取其均值，數(shù)值精確到0.1mm。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 IGF-1及IGF-1SDS與EAT厚度相關(guān)性分析

應用單因素分析發(fā)現(xiàn)IGF-1及IGF-1SDS與EAT無顯著相關(guān)(表2)；進一步分層分析發(fā)現(xiàn)，A組IGF-1與EAT仍無相關(guān)，IGF-1SDS與EAT呈負相關(guān)(β=-0.618，95%CI:-0.954～-0.283，P=0.006)，而在B組IGF-1與IGF-1SDS均無相關(guān)性，見表3。

表2 IGF-1SDS與EAT厚度的關(guān)系

表3 兩組IGF-1SDS與EAT厚度的關(guān)系

應用曲線擬合及交互作用檢驗發(fā)現(xiàn)組別對IGF-1SDS與EAT厚度相關(guān)性有交互作用(P=0.022)(見圖1，表4)；應用多元回歸分析發(fā)現(xiàn)在A組IGF-1SDS與EAT厚度呈負相關(guān)(β=-0.486，95%CI:-0.849～-0.122，P=0.015)，見表4。

圖1 兩組IGF-1SDS與EAT厚度關(guān)系的曲線擬合圖

調(diào)整變量:性別、年齡、BMI

3 討論

GHD患者可出現(xiàn)脂肪堆積、血脂異常、胰島素抵抗、炎癥反應、氧化應激及凝血改變等類似代謝綜合征的特征性表現(xiàn)，且其心血管病的發(fā)病風險及死亡率增加。目前的結(jié)果主要來自對成人GHD研究。兒童期的生長激素缺乏是否存在瘦體重減少、脂肪量增加及對機體不利的糖脂代謝紊亂等可能會加速冠狀動脈粥樣硬化、增加心血管死亡率的因素一直是存在爭議的問題。近年有研究表明，粥樣斑塊在青春期前的兒童期即開始出現(xiàn)[5]，而血脂紊亂、腹部脂肪增加、胰島素抵抗、慢性炎癥、氧化應激等增加了兒童GHD患者冠心病的風險[5-6]，但目前缺少評估兒童GHD冠心病風險的有效監(jiān)測指標。

心外膜脂肪組織被認為是內(nèi)臟脂肪的標志，是較其他內(nèi)臟方法更具活性的代謝器官，可產(chǎn)生多種炎癥因子與致動脈硬化因子，如IL-6、IL-1、TNF-α等。上述炎性介質(zhì)可導致冠狀動脈周圍炎癥和冠狀動脈管壁周圍平滑肌細胞增殖，促使冠狀動脈硬化狹窄。冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生可抑制具有緩解炎癥、改善內(nèi)皮細胞功能進而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用的脂聯(lián)素的分泌減少，EAT厚度增加，進而進一步加重冠脈血管的病變[7-8]。有臨床觀察結(jié)果顯示，近端冠脈血管因被EAT包裹的較遠端更深，致使近端的冠脈血管較遠端者更易發(fā)生動脈粥樣硬化[9]。同時，有研究報道EAT厚度是冠狀動脈粥樣斑塊易損性及冠心病危重程度的預測因子[10-11]。

本文結(jié)果顯示，生長激素完全缺乏矮小癥兒童(GHmax<5ng/ml)，EAT厚度較GHmax≥5ng/ml組明顯增加。我們還發(fā)現(xiàn)，前者BMI顯著高于后者，提示生長激素完全缺乏癥兒童有體脂含量及內(nèi)臟脂肪的增加，與成人GHD病理特征相似[12]。通過分層及多因素分析發(fā)現(xiàn)，生長激素完全缺乏組兒童IGF-1SDS與EAT厚度呈負相關(guān)，調(diào)整BMI后該效應仍然存在，證實了完全生長激素缺乏癥兒童存在內(nèi)臟脂肪的異常增加，且其增加程度較體脂含量增加顯著，該效應與生長激素缺乏程度正相關(guān)，與Khadilkar等[13]的研究結(jié)果一致。其產(chǎn)生機制可能與GH-IGF-1對機體的代謝影響有關(guān)。正常情況下，機體在空腹狀態(tài)時，胰島素分泌減少，GH-IGF-1水平升高，促進脂解及肝糖輸出；相反，進餐后胰島素分泌增加，GH分泌被抑制，從而促進骨骼肌葡萄糖攝取及糖原與脂肪的合成。而機體長期生長激素缺乏時，IGF-1長期處于低水平，導致骨骼肌葡萄糖攝取及糖原與脂肪的合成增加；同時IGF-1水平下降，對前脂肪細胞的增殖、分化及凋亡的調(diào)節(jié)作用異常，導致脂肪異常堆積[14]，且以腹部脂肪及內(nèi)臟脂肪增加為主[15-16]。而EAT作為內(nèi)臟脂肪的標志，可早期反應機體組分的變化，因此在生長激素缺乏的兒童患者EAT厚度較生長激素正常者明顯增加。國外Lanes 等研究亦發(fā)現(xiàn)GHD患兒體內(nèi)的體脂含量增加，出現(xiàn)了EAT堆積，且提出這些改變是心血管疾病的重要危險因素，與成年后心血管事件發(fā)生率及死亡率增加相關(guān)[17-18]。

IGF-1是一種較強的促有絲分裂肽，主要在肝臟合成[19]，循環(huán)中的IGF-1水平反映了內(nèi)源性的生長激素水平[2]。有研究表明，IGF-1是冠心病的獨立危險因素，且IGF-1水平與冠心病的發(fā)生風險呈負相關(guān)，其原因可能與心肌細胞、平滑肌細胞及內(nèi)皮細胞有豐富的IGF-1受體，因此,其對IGF-1的水平變化及其敏感有關(guān)[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1水平越低，心血管疾病相關(guān)的死亡率越高，且在合并有糖脂代謝異常者更為顯著[21]。流行病學研究結(jié)果也顯示正常低限的IGF-1水平與急性心肌梗死、缺血性心臟病、冠狀動脈粥樣硬化等的發(fā)病增加有關(guān)[22]。循環(huán)中IGF-1正常低限者發(fā)生缺血性心臟病的風險是IGF-1正常高限者的1.27～1.94倍[23-24]，長期IGF-1低水平者心血管病的死亡率是一般人群的2倍。

綜上所述，GHD患者心血管病變的風險增加，且在兒童期該風險已經(jīng)存在。結(jié)合EAT的易檢測與觀察的特點，EAT有望成為GHD患者心血管危險因素的檢測指標。由于本研究目前僅通過小樣本觀察了矮小癥兒童GHD患者生長激素治療前基線狀態(tài)下EAT厚度與生長激素正常者的差異，下一步進行大樣本隊列研究，并隨訪觀察生長激素治療后上述指標的變化，以進一步驗證生長激素對GHD患者身體組分及內(nèi)臟脂肪等指標的影響，為尋找簡便有效評估兒童GHD冠心病風險的監(jiān)測指標提供理論證據(jù)。

參考文獻：

[1] Iacobellis G.Epicardial adipose tissue in endocrine and metabolic diseases[J].Endocrine,2014,46(1):8-15.DOI:10.1007/s12020-013-0099-4.

[2] Wang P,Ji B,Shao Q,et al.Association between 一nsulin-like growth factor-1 and Uric acid in Chinese children and adolescents with idiopathic short stature:A cross-sectional study[J].Bio Med Research International 2018,2018(5):1-6.

[3] Zhu H,Xu Y,Gong F,et al.Reference ranges for serum insulin-like growth factor I(IGF-I)in healthy Chinese adults[J].PLoS One,2017,12(10):e0185561.DOI:10.1371/journal.pone.0185561.

[4] 張沫,李昭屏,李衛(wèi)虹,等.非冠心病胸痛患者心外膜脂肪與冠狀動脈血流儲備的相關(guān)性[J].北京大學學報(醫(yī)學版),2014,46(06):848-853.

[5] De Leonibus C,De Marco S,Stevens A,et al.Growth hormone deficiency in prepubertal children:Predictive markers of cardiovascular disease[J].Horm Res Paediatr,2016,85(6):363-371.DOI:10.1159/000444143.

[6] Colao A.The GH-IGF-I axis and the cardiovascular system:clinical implications[J].Clin Endocrinol(Oxf),2008,69(3):347-358.DOI:10.1111 / j.1365-2265.2008.03292.x.

[7] engül C,zveren O.Epicardial adipose tissue:a review of physiology,pathophysiology,and clinical applications[J].Anadolu Kardiyol Derg,2013,13(3):261-265.DOI:10.5152/akd.2013.075.

[8] Eiras S,Teijeira-Fernández E,Shamagian LG,et al.Extension of coronary artery disease is associated with increased IL-6 and decreased adiponectin gene expression in epicardial adipose tissue[J].Cytokine,2008,43(2):174-180.DOI:10.1016/j.cyto.2008.05.006.

[9] Tellides G.Periadventitial fat[J].Arch Pathol Lab Med,2007,131(3):346-347.DOI:10.1043/1543-2165(2007)131[346:PF]2.0.CO;2.

[10] Park JS,Choi SY,Zheng M,et al.Epicardial adipose tissue thickness is a predictor for plaque vulnerability in patients with significant coronary artery disease[J].Atherosclerosis,2013,226(1):134-139.DOI:10.1016 / j.atherosclerosis.2012.11.001.

[11] Erkan AF,Tanindi A,Kocaman SA,et al.Epicardial Adipose Tissue Thickness Is an Independent Predictor of Critical and Complex Coronary Artery Disease by Gensini and Syntax Scores[J].Tex Heart Inst J,2016,43(1):29-37.DOI:10.14503/THIJ-14-4850.

[12] Jrgensen AP,Fougner KJ,Ueland T,et al.Favorable long-term effects of growth hormone replacement therapy on quality of life,bone metabolism,body composition and lipid levels in patients with adult-onset growth hormone deficiency[J].Growth Horm IGF Res,2011,21(2):69-75.DOI:10.1016/j.ghir.2011.01.001.

[13] Khadilkar V,Ekbote V,Kajale N,et al.Effect of one-year growth hormone therapy on body composition and cardio-metabolic risk in Indian children with growth hormone deficiency[J].Endocr Res,2014,39(2):73-78.DOI:10.3109 / 07435800.2013.828742.

[14] Berryman DE,Glad CA,List EO,et al.The GH/IGF-1 axis in obesity:pathophysiology and therapeutic considerations[J].Nat Rev Endocrinol,2013,9(6):346-356.DOI:10.1038/nrendo.2013.64.

[15] Guha N,Nevitt SP,Francis M,et al.The Effects of recombinant human insulin-like growth factor-I/insulin-like growth factor binding protein-3 administration on body composition and physical fitness in recreational athletes[J].J Clin Endocrinol Metab,2015,100(8):3126-3131.DOI:10.1210/jc.2015-1996.

[16] Rothermel J,Lass N,Bosse C,et al.Impact of discontinuation of growth hormone treatment on lipids and weight status in adolescents[J].J Pediatr Endocrinol Metab,2017,30(7):749-757.DOI:10.1515/jpem-2017-0098.

[17] Lanes R,Soros A,Flores K,et al.Endothelial function,carotid artery intima-media thickness,epicardial adipose tissue,and left ventricular mass and function in growth hormone-deficient adolescents:apparent effects of growth hormone treatment on these parameters[J].J Clin Endocrinol Metab,2005,90(7):3978-3982.DOI:10.1210/jc.2005-0091.

[18] Misra M,Bredella MA,Tsai P,et al.Lower growth hormone and higher cortisol are associated with greater visceral adiposity,intramyocellular lipids,and insulin resistance in overweight girls[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2008,295(2):E385-392.DOI:10.1152/ajpendo.00052.2008.

[19] Jones JI,Clemmons DR.Insulin-like growth factors and their binding proteins:biological actions[J].Endocr Rev,1995,16(1):3-34.DOI:10.1210/edrv-16-1-3.

[20] Strazhesko ID,Tkacheva ON,Akasheva DU,et al.Growth Hormone,Insulin-Like Growth Factor-1,Insulin Resistance,and Leukocyte Telomere Length as Determinants of Arterial Aging in Subjects Free of Cardiovascular Diseases[J].Front Genet,2017,8:198.DOI:10.3389/fgene.2017.00198.

[21] Higashi Y,Sukhanov S,Anwar A,et al.Aging,atherosclerosis,and IGF-1[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2012,67(6):626-639.DOI:10.1093/gerona/gls102.

[22] Colao A.The GH-IGF-I axis and the cardiovascular system:clinical implications[J].Clin Endocrinol(Oxf),2008,69(3):347-358.DOI:10.1111/j.1365-2265.2008.03292.x.

[23] Vasan RS,Sullivan LM,D'Agostino RB,et al.Serum insulin-like growth factor I and risk for heart failure in elderly individuals without a previous myocardial infarction:the Framingham Heart Study[J].Ann Intern Med,2003,139(8):642-648.

[24] Laughlin GA,Barrett-Connor E,Criqui MH,et al.The prospective association of serum insulin-like growth factor I(IGF-I)and IGF-binding protein-1 levels with all cause and cardiovascular disease mortality in older adults:the Rancho Bernardo Study[J].J Clin Endocrinol Metab,2004,89(1):114-120.DOI:10.1210/jc.2003-030967.