王曉華，趙建美

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南通 226001）

川崎?。╧awasaki disease，KD）是由免疫反應(yīng) 介導(dǎo)的急性血管炎綜合征。主要累及中小動(dòng)脈，可造成多臟器功能損傷，以冠狀動(dòng)脈損害（coronary artery lesions，CAL）最為嚴(yán)重。近年來(lái)KD發(fā)病率增高，已成為小兒后天獲得性心臟病的首要病因，也是成人缺血性心臟病的重要危險(xiǎn)因素之一。研究顯示，某些細(xì)菌、病毒及支原體等的感染可能與KD發(fā)病相關(guān)[1-3]。臨床上常有KD患兒合并有支原體肺炎，肺炎支原體（mycoplasma pneumonia，MP）感染對(duì)KD患兒炎癥狀態(tài)、臟器損害尤其是CAL有無(wú)影響，本研究通過(guò)對(duì)近兩年該院收治的128例KD患兒臨床資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月-2017年6月南通大學(xué)附屬醫(yī)院兒科收治的128例KD患兒。其中，男性76例，女性52例；平均年齡（27.9±27.2）個(gè)月。所有病例均符合第七次世界小兒KD研討會(huì)修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，均給予靜脈丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）1～2 g/kg聯(lián)合阿司匹林治療。首劑IVIG無(wú)反應(yīng)共18例，其中14例追加IVIG 2 g/kg，2例加用甲強(qiáng)龍，另有2例追加IVIG后體溫仍反復(fù)，加用甲強(qiáng)龍后逐漸好轉(zhuǎn)。根據(jù)血清MP-IgM抗體檢測(cè)結(jié)果，陽(yáng)性為MP感染組，陰性為非MP感染組。MP感染組42例。男性26例，女性16例；平均年齡（31.3±29.3）個(gè)月。非MP感染組86例。男性50例，女性36例；平均年齡（26.3±26.1）個(gè)月。兩組性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。MP感染組視年齡和病情等因素加用紅霉素/阿奇霉素靜滴或口服。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

入院當(dāng)日（KD急性期）采外周靜脈血8 ml，同期檢測(cè)MP-IgM抗體、血常規(guī)、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、肝功能。治療后7～10 d（KD緩解期）再次采血2 ml，復(fù)查血常規(guī)、CPR。MP-IgM抗體檢測(cè)應(yīng)用酶聯(lián)免疫法，由該院檢驗(yàn)科技術(shù)人員按說(shuō)明書操作，試劑購(gòu)自深圳市亞輝龍生物科技股份有限公司。檢測(cè)結(jié)果S/CO值≥1.1為MP-IgM陽(yáng)性，提示MP急性感染或現(xiàn)癥感染。

1.3 心臟超聲心動(dòng)圖檢查

分別于KD急性期及病程1個(gè)月左右行心臟超聲心圖檢查，重點(diǎn)探查左、右冠狀動(dòng)脈（冠脈）的起始部及其行走，測(cè)量冠脈起始部?jī)?nèi)徑及主動(dòng)脈瓣環(huán)內(nèi)徑（internal diameter of aortic valve ring，AOA）。CAL診斷標(biāo)準(zhǔn)：＜3歲：冠脈內(nèi)徑≥2.5mm；3～9歲：冠脈內(nèi)徑≥3.0 mm；＞9歲：冠脈內(nèi)徑≥3.5 mm。由于冠脈與AOA內(nèi)徑比值不受年齡、性別、身高、體重及體表面積等因素影響[5]，且冠脈擴(kuò)張以左冠脈（left coronary artery，LCA）主干最為常見(jiàn)，通過(guò)LCA/AOA比值（2次結(jié)果高值）來(lái)間接反映冠脈損害的嚴(yán)重程度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2驗(yàn)檢，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床特征分析

兩組性別、年齡、熱程、體征最早出現(xiàn)時(shí)間及不完全KD比例方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。MP感染組發(fā)生IVIG無(wú)反應(yīng)比例高于非MP感染組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組炎癥指標(biāo)比較

急性期兩組患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC）、血小板計(jì)數(shù)（platelets，PLT）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。MP感染組中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、hs-CRP與ESR均高于非MP感染組（P＜0.05）。緩解期兩組WBC、NLR、PLR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），MP感染組PLT、hs-CRP高于非MP感染組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組臨床特征比較

2.3 兩組臟器損傷情況比較

MP感染組CAL發(fā)生率和LCA/AOA比值均高于非MP感染組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表2 兩組炎癥指標(biāo)比較 （±s）

表2 兩組炎癥指標(biāo)比較 （±s）

急性期WBC/（×109/L） NLR PLT/（×109/L） PLR hs-CRP/（mg/L） ESR/（mm/h）MP 感染組（n =42） 16.30±5.47 5.51±3.30 342.43±127.17 140.61±68.31 106.35±58.49 62.38±25.62非 MP 感染組（n =86） 14.99±6.50 2.76±2.24 369.45±117.42 102.60±55.80 55.06±35.49 51.22±23.00 t值 1.118 4.888 -1.19 3.356 5.231 2.482 P值 0.266 0.000 0.236 0.001 0.000 0.014組別緩解期WBC/（×109/L） NLR PLT/（×109/L） PLR hs-CRP/（mg/L）MP 感染組（n =42） 8.58±3.42 0.86±0.86 540.29±173.69 141.31±72.34 7.22±6.45非 MP 感染組（n =86） 7.67±2.65 0.86±1.07 484.65±130.83 133.66±57.57 4.57±4.84 t值 1.514 -0.029 2.022 0.647 2.364 P值 0.135 0.977 0.045 0.519 0.021組別

表3 兩組臟器損傷情況比較

3 討論

KD病因尚未明確，流行病學(xué)資料顯示其感染可能與KD發(fā)病相關(guān)。目前文獻(xiàn)報(bào)道與KD有關(guān)的病原體有數(shù)十種（包括假結(jié)核耶爾森菌、冠狀病毒、支原體及衣原體等[1-3]）。臨床上KD合并支原體肺炎者并不少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外均有KD合并MP感染的病例報(bào)道，且發(fā)現(xiàn)KD發(fā)病與MP感染有關(guān)聯(lián)[3，6]。本研究通過(guò)回顧性分析KD患兒的病例資料，發(fā)現(xiàn)KD患兒的MP感染率比國(guó)外PARK[6]報(bào)道高，比國(guó)內(nèi)范秋紅[7]報(bào)道低，考慮可能與MP流行的地域性等因素有關(guān)。

近年來(lái)MP感染呈階段性流行特征，發(fā)病年齡也趨于低齡化。MP感染最常見(jiàn)是引起肺炎，致病機(jī)制主要通過(guò)直接黏附、釋放毒素及代謝產(chǎn)物等損傷呼吸道黏膜，以及激活機(jī)體細(xì)胞和體液免疫，產(chǎn)生自身抗體、免疫活性細(xì)胞，釋放白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α等多種細(xì)胞因子來(lái)加重炎癥反應(yīng)[8]。MP感染誘發(fā)的肺外損傷可累及心血管、消化道、皮膚、血液及神經(jīng)等多個(gè)系統(tǒng)。肺外損傷的機(jī)制目前認(rèn)為存在3個(gè)途徑[9]：①局部產(chǎn)生細(xì)胞因子引起的直接損傷；②免疫調(diào)節(jié)如自身免疫等介導(dǎo)的間接損傷；③血管炎和（或）血栓形成導(dǎo)致血管閉塞。本研究選擇臨床常用的hs-CRP、ESR、血常規(guī)指標(biāo)來(lái)分析MP感染對(duì)KD機(jī)體炎癥的影響，選擇ALT和LCA/AOA來(lái)比較兩組肺外臟器損傷情況。

hs-CRP屬于急性時(shí)相蛋白，同ESR一樣，都是傳統(tǒng)的非特異性炎癥指標(biāo)。當(dāng)機(jī)體處于感染、組織損傷和壞死、免疫炎癥反應(yīng)狀態(tài)時(shí)，兩者都會(huì)升高。NLR、PLR是新型的綜合性炎癥標(biāo)志物，已成為多個(gè)領(lǐng)域研究熱點(diǎn)[10-11]，被認(rèn)為是評(píng)估全身炎癥反應(yīng)程度的可靠指標(biāo)，已證實(shí)NLR、PLR與潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的病情活動(dòng)相關(guān)[12-13]。研究發(fā)現(xiàn)，在休克、膿毒血癥等危重患者中，中性粒細(xì)胞增高而淋巴細(xì)胞降低，且病情嚴(yán)重程度與兩者的比值密切相關(guān)[14]。在全身感染和炎癥反應(yīng)的情況下，促炎因子增多刺激巨核細(xì)胞增生，因此PLT也會(huì)增高[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，MP感染組KD患兒機(jī)體炎癥反應(yīng)更重，考慮與MP免疫損傷機(jī)制有關(guān)。同時(shí)也提示NLR、PLR整合中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板3者的比值信息，比WBC、PLT更能反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)。

在器官功能損傷方面，MP感染KD患兒更易發(fā)生冠脈病變，與國(guó)內(nèi)一項(xiàng)大樣本調(diào)查研究結(jié)果相吻合[16]。KD急性期免疫失調(diào)，T、B淋巴細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞過(guò)度激活，釋放大量細(xì)胞因子，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、內(nèi)皮功能障礙，引發(fā)血管炎。當(dāng)合并MP感染，免疫炎癥反應(yīng)進(jìn)一步放大，體內(nèi)免疫細(xì)胞、自身抗體及炎癥因子等持續(xù)增高，基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)上調(diào)，血管壁支撐結(jié)構(gòu)破壞，血管重塑，可導(dǎo)致冠脈擴(kuò)張，甚至形成動(dòng)脈瘤[17]。

IVIG是治療KD的一線藥物，大劑量IVIG能抑制自身抗體和細(xì)胞因子產(chǎn)生，阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的免疫反應(yīng)，減輕血管內(nèi)皮損傷，有效預(yù)防CAL的發(fā)生。但有10%～20% KD患兒對(duì)首劑IVIG無(wú)反應(yīng)，表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱（體溫≥38.5℃）或者熱退2～7 d甚至2周內(nèi)再次發(fā)熱，并伴有至少1項(xiàng)KD主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，該患兒往往伴隨更高的CAL發(fā)生率[18]。KD患兒IVIG治療反應(yīng)性與基因型及合并感染等多種因素有關(guān)。研究表明，血小板活化因子-乙酰水解酶可能是IVIG無(wú)反應(yīng)型KD的易感基因[19]。IVIG治療反應(yīng)性與FcγR基因多態(tài)性相關(guān)，F(xiàn)cγR2C和FcγR3B基因拷貝量影響IVIG治療的反應(yīng)性[20]。本研究中MP感染組發(fā)生IVIG無(wú)反應(yīng)的比例高于非MP感染組，經(jīng)追加IVIG治療多能好轉(zhuǎn)，分析原因可能為MP感染誘發(fā)肺外損傷，產(chǎn)生細(xì)胞因子和自身免疫活性分子，加重KD急性期機(jī)體炎癥反應(yīng)，而使得首劑IVIG用量相對(duì)不足。同時(shí)這也提示MP感染有可能成為預(yù)測(cè)IVIG無(wú)反應(yīng)的因素之一。

綜上所述，合并MP感染KD患兒機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)更為強(qiáng)烈，發(fā)生IVIG無(wú)反應(yīng)和CAL風(fēng)險(xiǎn)均增高，治療成本增加，對(duì)患兒遠(yuǎn)期預(yù)后有不良影響。因此臨床工作中需重視MP感染的診斷與治療。MP感染能否用于預(yù)測(cè)IVIG無(wú)反應(yīng)以及CAL發(fā)生，還有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量評(píng)價(jià)其效能。

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