吳禹池，張上鵬，尹自長，鄒川，林啟展

[1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（廣東省中醫(yī)院） 透析科，廣東 廣州 510120；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；3.廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗中心，廣東 廣州 510180]

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）、尤 其是終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）患者常伴有便秘、食欲不振、惡心及嘔吐等胃腸道癥狀?；颊叩纳钯|(zhì)量不僅受到影響，且增加其心腦血管疾?。╟ardiacvascular diseases，CVD）的發(fā)生率，因而日漸引起關(guān)注。研究提示，CKD患者存在腸道功能（蠕動減慢、傳輸時間延長等）和微環(huán)境的改變（如乳酸桿菌、雙歧桿菌減少而大腸桿菌、腸球菌增多）[1-2]。這種狀態(tài)可導(dǎo)致硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）等腸源性尿毒素的生成增加，造成不良預(yù)后。血液透析（hemodialysis，HD）患者發(fā)生功能性便秘是否與腸源性尿毒素的水平相關(guān)，目前尚無確切結(jié)論。本研究通過一項單中心橫斷面研究，探討HD患者便秘發(fā)生情況及相關(guān)的影響因素，為臨床診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般研究

選取2016年3月在廣東省中醫(yī)院大德路總院透析科行規(guī)律HD治療的CKD 5期患者。HD患者根據(jù)是否發(fā)生便秘將其分為便秘組和非便秘組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①該單位維持規(guī)律性HD＞3個月CKD 5期患者（每周2、3次，每周總治療時間＞10 h）；②病情穩(wěn)定，HD充分性指標(biāo)（Kt/V＞1.20）；③知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并感染、心衰發(fā)作、中風(fēng)及消化道出血等急性疾病，病情未得到控制；②因各種原因需要住院或已經(jīng)住院治療；③合并結(jié)腸惡性腫瘤或結(jié)腸切除術(shù)后。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2002年美國NKF-K/DOQI工作組《慢性腎臟病臨床實踐指南》[3]。

1.2.2 便秘診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2006年羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①診斷前癥狀出現(xiàn)＞6個月且近3個月有癥狀出現(xiàn)。癥狀≥2個：＞25%排便費力，＞25%排便為塊狀或硬便，＞25%排便有排便不盡感，＞25%排便有肛門直腸阻塞感；＞25%排便需手助排便（如手指扣便、支托會陰），每周排便＜3次。②不用瀉藥軟便少見。③不符合腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 方法

采用橫斷面調(diào)查研究方法，利用該單位HD中心信息登記系統(tǒng)獲取相關(guān)的臨床資料，包括人口學(xué)特征[年齡、性別、原發(fā)疾病、HD時間、干體重、體重指數(shù)（body mass index，BMI）等、HD參數(shù)（HD頻率、治療時間及超濾量等）、并發(fā)癥情況（貧血、鈣磷代謝紊亂等）及用藥情況（降磷藥物）]。并設(shè)計臨床病例觀察表，對患者的排便情況、飲食習(xí)慣（水果、蔬菜、飲水量）及運動習(xí)慣進行調(diào)查。

1.4 尿毒素檢測

同期留取血液標(biāo)本檢測IS濃度。采血方法按照MKF-K/DOQI指南進行，于HD前、引血后即刻采血，避免稀釋。采血后靜置0.5 h，以3 000 r/min離心10 min后分離血清，置入-80℃冰箱冷凍保存，待測。應(yīng)用液質(zhì)聯(lián)用（LC/MS）法檢測IS濃度[5]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)（四分位間距）表示，采用t檢驗或秩和檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；影響因素分析采用非條件Logistic回歸，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HD便秘發(fā)生率

本研究對該單位206例HD患者實施調(diào)查。其中，193例應(yīng)答，應(yīng)答率為93.7%。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，6例患者有胃腸道部分切除手術(shù)史，3例患者曾經(jīng)被診斷為腸易激綜合征，故不納入；其余184例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)并同意參與調(diào)查研究。參照Rome Ⅲ便秘診斷標(biāo)準(zhǔn)，66例患者可診斷為便秘，發(fā)生率為34.2%。

2.2 HD便秘及其影響因素分析

2.2.1 兩組一般情況比較兩組年齡、性別、原發(fā)疾病、透析時間、干體重、BMI及超濾量等方面的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組Kt/V比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Kt/V＞1.20為達(dá)到充分HD標(biāo)準(zhǔn)，但非便秘組有更高的Kt/V，提示便秘的發(fā)生可能與HD溶質(zhì)清除率有關(guān)。見表1。

2.2.2 兩組飲食、運動情況比較兩組液體攝入量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。非便秘組進食蔬菜、水果與便秘組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且非便秘組每日蔬菜攝入量多于便秘組（P＜0.05）。兩組運動情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。故蔬果的攝入、運動習(xí)慣可能是HD患者發(fā)生便秘的影響因素。見表2。

2.2.3 兩組常用藥物比較兩組各種常用藥物使用方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.2.4 兩組各項檢驗指標(biāo)比較兩組尿素氮、肌酐、血紅蛋白、血鈣及血磷等指標(biāo)方面的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；便秘組的IS水平高于非便秘組（P＜0.05）。見表4。

表1 兩組一般情況比較

表2 兩組飲食、運動情況比較

2.2.5 HD便秘相關(guān)影響因素Logistic回歸分析在單因素分析的基礎(chǔ)上，以是否發(fā)生便秘為因變量，將上述篩選的相關(guān)因素（每日蔬菜攝入量、進食蔬菜、進食水果、運動、IS濃度及Kt/V）作為自變量：①進食蔬菜的習(xí)慣賦值為：每餐都有=1，2餐/d=2，1餐/d=3，更少=4；②進食水果的習(xí)慣賦值為：每日都有=1，2、3 d/次=2，每周/次=3，更少=4；③運動習(xí)慣賦值為：每日有固定運動習(xí)慣=1，偶爾運動=2，僅限于上下班或就醫(yī)途中的步行=3，僅限于居家活動=4，完全無運動=5。引入二元Logistic回歸分析中進行多因素分析，獲得與HD患者便秘的發(fā)生具有相關(guān)性的變量有2個（IS和Kt/V）。說明兩者是HD患者發(fā)生便秘的獨立影響因素，IS蓄積對HD患者發(fā)生便秘是一種危險因素，而HD充分則是一種保護性因素。見表5。

表3 兩組常用藥物比較 例（%）

表4 兩組各項檢驗指標(biāo)比較

表5 HD便秘相關(guān)因素Logistic回歸分析

3 討論

HD患者常發(fā)生便秘。美國報告顯示，患病率在一般人群中為24%，且隨著年齡的增長而增加[6]。我國一般人群功能性便秘患病率為6%，成年女性達(dá)12.8%[7]。HD患者便秘的發(fā)生率高于一般人群，該情況在CKD非HD患者中也同樣存在。許苑等人調(diào)查顯示，CKD非HD便秘發(fā)生率為38.8%[8]。便秘是CKD患者常見的并發(fā)癥，不但嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，且還增加CVD風(fēng)險。便秘與CVD的關(guān)聯(lián)，在一般人群中常理解為便秘易誘發(fā)CVD的發(fā)生。但對ESRD患者，便秘不只是一種誘因角色。隨著對腸-腎軸認(rèn)識逐步加深，便秘狀態(tài)下，CKD患者腸道功能和微生態(tài)紊亂進一步加重，可助長IS對甲酚等腸源性尿毒素的蓄積，該毒素有確切的心血管毒性作用，可加重微炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及血管鈣化等環(huán)節(jié)，從而促進CVD的發(fā)生[9]。ESRD患者本身就是高危CVD人群，合并便秘可能對遠(yuǎn)期預(yù)后造成不良影響，更需要引起關(guān)注。

既往有研究表明，蔬菜、水果等富含纖維素食品的攝入過少、攝入水分不足可能導(dǎo)致便秘[10]。某些藥物如碳酸鈣等也有便秘的副作用。而對HD患者，為避免出現(xiàn)容量超負(fù)荷、高鉀血癥等癥狀，患者被要求限制攝入水分、水果、蔬菜；為控制高磷血癥，患者又經(jīng)常使用各種磷結(jié)合劑，而該因素可能與便秘的高發(fā)性有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，過度的飲食限制可能導(dǎo)致食物纖維攝入不足，加重便秘。

筆者檢測血清IS作為腸源性尿毒素的代表，以探索便秘與腸源性尿毒素的相關(guān)性。HD患者發(fā)生便秘與IS這種腸源性尿毒素蓄積有一定的關(guān)聯(lián)。究竟是便秘加重IS蓄積還是IS蓄積導(dǎo)致便秘，還不能確定。IS是潴留在腸道的色氨酸在通過結(jié)腸時被大腸桿菌分解成吲哚，經(jīng)腸壁吸收進入血液，在肝臟轉(zhuǎn)化而成[11]。結(jié)合病理生理學(xué)基礎(chǔ)，筆者猜測，便秘狀態(tài)下，患者腸道傳輸減慢，食物分解代謝產(chǎn)物潴留，增加腸道細(xì)菌參與分解代謝食物殘渣，從而促進IS產(chǎn)生。

充分HD對HD患者十分重要。本研究中，Kt/V是基于小分子尿毒素（尿素動力模型）測算的HD充分性評價指標(biāo)，提高Kt/V到何閾值才能改善HD患者的臨床結(jié)局，目前仍未有定論[12]。本研究初步提示，更高Kt/V可能會使HD患者減少并發(fā)便秘的風(fēng)險，也間接對生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后有潛在益處。

作為一項單中心橫斷面調(diào)查性研究，本項目存在一定的局限性。本院HD中患者的年齡、文化程度及依從性層次不一，調(diào)查工作繁重，調(diào)查內(nèi)容不可避免的存在一些信息偏倚，筆者今后將通過設(shè)計前瞻性隊列，控制影響因素，進一步驗證研究結(jié)論。

綜上所述，便秘是ESRD-HD患者高發(fā)的消化道疾病，與腸源性毒素IS的蓄積和HD充分有潛在的相關(guān)性。

參 考 文 獻(xiàn)：

[1] VAZIRI N D, WONG J, PAHL M, et al. Chronic kidney disease alters intestinal microbial flora[J]. Kidney Int, 2013, 83(2): 308-315.

[2] POESEN R, MEIJERS B, EVENEPOEL P. The colon: an overlooked site for therapeutics in dialysis patients[J]. Semin Dial,2013, 26(3): 323-332.

[3] FOUNDATION N K. DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification[J]. Am J Kidney Dis, 2002, 39(2 Suppl 1): S1-S266.

[4] DROSSMAN D A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome Ⅲ process[J]. Gastroenterology, 2006, 130(5): 1377-1390.

[5] LU Z, ZENG Y, LU F, et al. Rhubarb enema attenuates renal tubulointerstitial fibrosis in 5/6 nephrectomized rats by alleviating indoxyl sulfate overload[J]. PLoS One, 2015, 10(12): e0144726.

[6] CHOUNG R S, LOCKE G R, REY E, et al. Factors associated with persistent and nonpersistent chronic constipation, over 20 years[J].Clin Gastroenterol Hepatol, 2012, 10(5): 494-500.

[7] ZHAO Y F, MA X Q, WANG R, et al. Epidemiology of functional constipation and comparison with constipation-predominant irritable bowel syndrome: the systematic investigation of gastrointestinal diseases in China (SILC)[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2011, 34(8): 1020-1029.

[8] 許苑, 林瑋濤, 鄒川. 慢性腎功能衰竭便秘發(fā)生率及其相關(guān)因素分析[J]. 廣東醫(yī)學(xué), 2016, 37(8): 1202-1204.

[9] ITO S, YOSHIDA M. Protein-bound uremic toxins: new culprits of cardiovascular events in chronic kidney disease patients[J]. Toxins,2014, 6(2): 665-678.

[10] YANG X J, ZHANG M, ZHU H M, et al. Epidemiological study:correlation between diet habits and constipation among elderly in Beijing region[J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(39): 8806-8811.

[11] ARONOV P A, LUO F J, PLUMMER N S, et al. Colonic contribution to uremic solutes[J]. J Am Soc Nephrol, 2011, 22(9):1769-1776.

[12] DAVENPORT A. Is hemodialysis patient survival dependent upon small solute clearance (Kt/V): if so how can Kt/V be adjusted to prevent under dialysis in vulnerable groups[J]. Semin Dial, 2017,30(2): 86-92.