鄭薇，馮智超，朱文衛(wèi)，李利豐，廖云杰，梁琪，王維

中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院放射科，長沙410013

腦白質(zhì)高信號(white matter hyperintensity，WMH)是描述腦室周圍或深部白質(zhì)病變的影像學(xué)術(shù)語，是一種非特異性的腦白質(zhì)改變，在磁共振T2WI和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)上表現(xiàn)為高信號[1-2]，并被認(rèn)為與認(rèn)知功能受損相關(guān)[3]。隨著影像技術(shù)的進(jìn)步，WMH的發(fā)現(xiàn)率逐年提高，WMH的臨床意義受到越來越多的關(guān)注[4]。肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是一種由肝功能嚴(yán)重障礙，或門靜脈-體循環(huán)分流異常所導(dǎo)致的、輕重程度不一的神經(jīng)精神綜合征。輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)是HE中病變程度最輕的一級，常無明顯的臨床癥狀，但是患者存在輕微的認(rèn)知障礙、運動控制受限以及注意力缺陷等，可通過神經(jīng)心理學(xué)測試發(fā)現(xiàn)[5]。Rovira等[6]在一個由27名接受肝移植術(shù)前評估的肝硬化患者組成的人群中，發(fā)現(xiàn)局灶性WMH的發(fā)生率高達(dá)70%。Mínguez等[7]發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的局灶性WMH在HE緩解后出現(xiàn)體積縮小、數(shù)目減少的可逆性改變。肝硬化患者的局灶性WMH是否與其神經(jīng)、精神癥狀相關(guān)，目前未有報道。本研究通過分析肝硬化患者局灶性WMH與MHE的相關(guān)性，以期為MHE的早期診斷探索新的影像學(xué)標(biāo)記。

1 材料與方法

1.1 研究對象

搜集乙型肝炎后肝硬化患者38例，其中包括無肝性腦病(non hepatic encephalopathy，nHE)20例，MHE 18例。因高血壓、高脂血癥、糖尿病、腎功能衰竭是WMH重要的危險因素[8-10]，為盡可能地減少干擾因素，本研究選取無上述危險因素的乙型肝炎后肝硬化患者為研究對象。

乙型肝炎后肝硬化患者入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會指南[11]，患者臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學(xué)檢查符合乙型肝炎后肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡在18～70歲之間。MHE患者入組標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)中國肝性腦病診治共識意見[12]，乙型肝炎后肝硬化患者無HE的臨床表現(xiàn)，且數(shù)字連接測驗-A (number connection test-A，NCT-A)、數(shù)字符號測驗(digitsymbol test，DST)兩項均為陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有HE病史或存在HE臨床表現(xiàn)；(2)患有高血壓、高脂血癥、糖尿病、腎功能衰竭、惡性腫瘤；(3)患有與肝性腦病無關(guān)的神經(jīng)、精神疾病；(4)由其他原因造成的腦白質(zhì)病變(如中毒、腦炎、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、一氧化碳中毒等)；(5)有酗酒史及藥物濫用史；(7)存在MR檢查禁忌癥；(8)有頭部外傷史、腦中風(fēng)史。

本研究通過中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者被告知試驗流程并簽訂知情同意書。

1.2 MR數(shù)據(jù)采集

所有受試者均利用Ingenia 3.0 T MRI掃描儀(荷蘭飛利浦公司)進(jìn)行掃描，采用標(biāo)準(zhǔn)8通道頭部線圈，受試者在掃描過程中保持清晰，頭部不動。掃描序列：T1WI軸位掃描：TR 196 ms，TE 4.6 ms，層厚5.0 mm，層間距1.5 mm，F(xiàn)OV 230 mm×199 mm，矩陣=356×258，掃描時間31 s；T2WI軸位掃描：TR 2253 ms，TE 80 ms，層厚5.0 mm，層間距1.5 mm，F(xiàn)OV 230 mm×180 mm，矩陣328×189，掃描時間27 s；FLAIR軸位掃描：TR 7000 ms，TE 110 ms，TI 2250 ms，層厚5.0 mm，層間距1.5 mm，F(xiàn)OV 230 mm×183 mm，矩陣 256×144，掃描時間105 s。

1.3 MR圖像分析

所有的MR圖像分別由兩名具備中級職稱的神經(jīng)影像醫(yī)師分析，當(dāng)2名醫(yī)師診斷意見不一致時再由1名神經(jīng)影像教授對結(jié)果進(jìn)行復(fù)評，參評人員均不知曉患者的分組及臨床資料。

局灶性WMH的定義為：大腦皮層下、半卵圓中心及側(cè)腦室周圍白質(zhì)在T2WI和FLAIR圖像上呈高信號灶，且直徑大于3 mm。采用Fazekas量表[13]對所有受試者局灶性WMH進(jìn)行評分：0分：無病變；1分：點狀病變；2分：病變開始融合；3分：病變大面積融合。Fazekas量表評分0～1分為無或輕度局灶性WMH，F(xiàn)ezakas量表評分≥2分為中重度局灶性WMH。由于本研究的目的是肝硬化患者局灶性WMH與MHE的相關(guān)性，對受試者腦室旁的帽狀、鉛筆樣薄層病變以及暈圈樣WMH不予分析。

1.4 神經(jīng)心理學(xué)測驗

所有受試對象均接受神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查，且在安靜房間內(nèi)由具備相關(guān)資質(zhì)的人員完成NCT-A、DST及數(shù)字廣度測驗。所有受試者均由同一主試者進(jìn)行評估。NCT-A及DST測驗方法及結(jié)果參照文獻(xiàn)[14]。符合中國肝性腦病診治共識意見[12]中MHE的診斷標(biāo)準(zhǔn)：肝硬化患者無HE的臨床表現(xiàn)，且NCT-A、DST兩項均為陽性，診斷為肝硬化伴發(fā)MHE。數(shù)字廣度測驗將正序分和逆序分相加得到的總分換算為量表分，并記錄量表分。

1.5 血液生化檢查

所有受試對象均在MRI檢查當(dāng)天空腹抽靜脈血完善血氨、肝功能及凝血功能檢查，根據(jù)肝功能Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)對肝硬化患者的肝臟儲備功能進(jìn)行評估。

1.6 肝硬化病程記錄標(biāo)準(zhǔn)

以患者首次診斷肝硬化的時間為起點，以患者接受MRI檢查的時間為截點，記錄肝硬化患者病程。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以x±s表示，計數(shù)資料以n表示。采用獨立樣本t檢驗或Fisher確切概率法比較nHE組與MHE組間年齡、性別、Child-Pugh分級、靜脈血氨濃度、局灶性WMH嚴(yán)重程度、NCT-A、DST及數(shù)字廣度測驗的差異；采用Mann-Whitney U檢驗比較兩組間肝硬化病程的差異。采用多因素logistic回歸分析肝硬化患者伴發(fā)MHE的獨立預(yù)測因素。采用Spearman等級相關(guān)分析肝硬化患者局灶性WMH嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能的相關(guān)性。所有統(tǒng)計結(jié)果均以P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共有38例乙肝后肝硬化患者納入本次研究，男33例，女5例。其中20例nHE，18例MHE；肝功能Child-Pugh A級16例，Child-Pugh B級15例，Child-Pugh C級7例；肝硬化病程為5 (2～8)年。

2.2 nHE與MHE組間比較

兩組間年齡、性別匹配，MHE組與nHE組相比，中重度局灶性WMH的患者更多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01) (圖1)；DST、NCT-A及數(shù)字廣度測驗在兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均＜0.01)，MHE組認(rèn)知功能較nHE組明顯下降；肝硬化病程(P=0.874)、肝功能Child-Pugh分級(P=0.203)、靜脈血氨濃度(P=0.107)在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1，圖2)。

2.3 多因素logistic回歸分析

為分析肝硬化患者伴發(fā)MHE的獨立預(yù)測因素，消除混雜及干擾因素，以是否存在MHE為因變量，以年齡、性別、局灶性WMH的嚴(yán)重程度為自變量進(jìn)一步行多因素logistic回歸分析。采用進(jìn)入法回歸篩選自變量，最終選入回歸模型的變量只有局灶性WMH (OR=18.62，95%CI：2.43～142.86；P＜0.05)，也就是說中重度局灶性WMH是肝硬化患者伴發(fā)MHE的獨立預(yù)測因素。

圖1 nHE組與MHE組中無或輕度局灶性WMH和中重度局灶性WMH患者的人數(shù)。nHE：無肝性腦??；MHE：輕微型肝性腦病；WMH：腦白質(zhì)高信號Fig. 1 The number of patients with no or mild focal WMH and moderate or severe focal WMH in nHE and MHE groups. nHE: non hepatic encephalopathy. MHE: minimal hepatic encephalopathy. WMH: white matter hyperintensity.

2.4 Spearman等級相關(guān)顯示

肝硬化患者局灶性WMH嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能損害顯著相關(guān)(表2)。

圖2 A：肝硬化nHE患者，男，48歲。FLAIR序列示皮層下及深部白質(zhì)無異常高信號。B：肝硬化伴發(fā)輕微型肝性腦病(MHE)患者，男，55歲，F(xiàn)LAIR序列示點狀腦白質(zhì)高信號(WMH) (箭)；C：肝硬化伴發(fā)MHE患者，男，57歲，F(xiàn)LAIR序列示W(wǎng)MH有融合趨勢(箭)；D：肝硬化伴發(fā)MHE患者，男，53歲，F(xiàn)LAIR序列示片狀融合的WMH (箭)Fig. 2 A: A 48-year-old male patient with cirrhosis and nHE. FLAIR image showed no WMH. B: A 55-year-old male patient with cirrhosis and MHE.FLAIR image showed punctate white matter hyperintensity (WMH) (arrow). C: A 57-year-old male patient with cirrhosis and MHE. FLAIR image showed early con fluent WMH (arrow). D: A 53-year-old male patient with cirrhosis and MHE. FLAIR image showed con fluent WMH (arrow).

表1 nHE組與MHE組間比較Tab.1 Comparison between nHE and MHE groups

3 討論

3.1 MHE診斷的意義及現(xiàn)狀

MHE發(fā)病率高，據(jù)報道在肝硬化患者中發(fā)生率為20%～80%[5]，但因其缺乏明顯的臨床癥狀，不易被患者及醫(yī)護人員重視。MHE可導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降、駕駛能力減低及高空作業(yè)受限[15]，并且有MHE病史的患者發(fā)展為顯性HE的的風(fēng)險大大增加[12]。忽略MHE的早期診斷將對患者個人及社會造成嚴(yán)重的危害。對MHE的早期診斷和及時干預(yù)有重大的醫(yī)學(xué)及社會意義。目前，MHE的診斷仍缺乏統(tǒng)一的“金標(biāo)準(zhǔn)”。第11屆世界消化病學(xué)大會推薦使用肝性腦病心理學(xué)評分(psychometric hepatic encephalopathy score，PHES)診斷輕微型肝性腦病診斷MHE[16]，但是對量表結(jié)果的解讀受患者年齡及受教育程度的影響較大。近年，MRI新技術(shù)應(yīng)用于MHE診斷的研究不斷涌現(xiàn)[17-18]，但是，這些新技術(shù)存在檢查時間長、患者依從性差以及后處理工作難度大的缺點，難以在臨床工作中推廣。因此，探索能在常規(guī)的影像學(xué)檢查中提示MHE的影像學(xué)標(biāo)記很有必要。

3.2 肝硬化患者局灶性WMH與MHE的相關(guān)性

T2WI和FLAIR序列是頭部MRI檢查的常規(guī)序列，在臨床工作中運用廣泛。WMH通過T2WI和FLAIR序列即可發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為高信號。有研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者局灶性WMH的發(fā)生率高于正常人群，并且在HE腦病緩解后，WMH出現(xiàn)體積減小、數(shù)目減少的可逆性變化[6-7]。但是既往研究均未排除高血壓、高脂血癥、糖尿病及腎功能衰竭等危險因素對WMH的干擾，亦未分析局灶性WMH與MHE兩者的關(guān)系。

表2 局灶性WMH嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能的相關(guān)性Tab. 2 The correlation between the severity of focal WMH and cognitive function

為盡可能減少干擾因素，本研究選取無高血壓、高脂血癥、糖尿病及腎功能衰竭的乙型肝炎后肝硬化患者為研究對象，比較nHE組與MHE組局灶性WMH的嚴(yán)重程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在年齡、性別匹配的前提下，MHE組與nHE組相比，中重度局灶性WMH患者更多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)?？紤]到老齡[8]、女性[19]亦是WMH的危險因素，為排除年齡、性別對結(jié)果的影響，本研究采用多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示：校正年齡、性別后，中重度局灶性WMH是MHE的獨立預(yù)測因素(OR=18.62，95%CI：2.43～142.86；P＜0.05)。局灶性WMH與MHE的相關(guān)性可能與兩者共同的病理生理基礎(chǔ)即腦白質(zhì)水腫、脫髓鞘有關(guān)。多項磁共振研究已證實MHE患者腦白質(zhì)存在血管源性腦水腫或(和)細(xì)胞毒性腦水腫[20-22]，亦有學(xué)者認(rèn)為MHE患者腦白質(zhì)存在脫髓鞘改變[23-24]，而水腫和脫髓鞘正是WMH的病理基礎(chǔ)之一[25-26]。

神經(jīng)心理學(xué)測驗結(jié)果顯示，MHE組較nHE組認(rèn)知功能明顯減低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均＜0.01)；Spearman等級相關(guān)顯示：肝硬化患者局灶性WMH嚴(yán)重程度與NCT-A的完成時間呈正相關(guān)(r=0.617，P＜0.01)，與 DST及數(shù)字廣度測驗評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.695，P＜0.01；r=-0.558，P＜0.01)。上述結(jié)果提示認(rèn)知功能損害越明顯，局灶性WMH越嚴(yán)重，也說明局灶性WMH可作為反映肝硬化患者認(rèn)知功能損害程度的影像學(xué)標(biāo)記。

肝硬化病程、肝功能Child-Pugh分級、靜脈血氨濃度在nHE及MHE組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均＞0.05)，考慮原因在于肝硬化患者的認(rèn)知功能損害是由血氨升高、系統(tǒng)性炎癥、低血鈉等多種因素共同導(dǎo)致的，因此認(rèn)知功能損害的程度與肝功能障礙、血氨濃度、肝硬化病程并非完全平行[27-28]。既往關(guān)于MHE的多項研究中，nHE與MHE組間肝功能、轉(zhuǎn)氨酶、血氨濃度的差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義[29-30]。因此，筆者推測與血液生化指標(biāo)、肝功能及病程等相比，局灶性WMH對患者是否伴發(fā)MHE的判斷更加敏感。

3.3 本研究的局限性

首先，本研究因入組標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，導(dǎo)致樣本量偏?。黄浯?，本研究為橫斷面研究，無法解釋局灶性WMH與MHE相關(guān)性的神經(jīng)病理機制。

綜上所述，本研究通過分析乙型肝炎后肝硬化患者的局灶性WMH與MHE的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)中重度WMH是MHE的獨立預(yù)測因素，說明中重度局灶性WMH提示肝硬化患者可能伴發(fā)MHE。

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