顏軍梅，魯 銳

2型糖尿?。═2DM）是心血管疾病的高危因素，F(xiàn)arrhurst等[1]報(bào)道，伴有T2DM的急性腦梗死（ACI）患者致死率是非糖尿病因素性ACI的2～4倍。因此，改善高血糖所致動(dòng)脈血管壁硬化和微血管病變是治療ACI合并T2DM的關(guān)鍵。臨床多采用改善腦缺血、抗凝、抗氧化、穩(wěn)定斑塊等綜合療法治療，其中前列地爾改善腦血液微循環(huán)、保護(hù)血管內(nèi)皮等功效顯著，但其服用后經(jīng)過肺循環(huán)時(shí)可被氧化酶代謝，導(dǎo)致其生物活性降低而影響藥效。而脂微球前列地爾可將前列地爾封入0.2μm脂微球內(nèi)，可避免其肺內(nèi)失活，靶向性更高[2]。本研究旨在探析脂微球前列地爾治療ACI并T2DM的療效和作用機(jī)理。

1 資料與方法

1.1 病例資料 納入2016年7月～2017年7月醫(yī)院收治的112例ACI伴T2DM患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：頭顱CT或MRI等檢查符合ACI診斷[3]；T2DM診斷符合 WHO相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)治療空腹血糖（FPG）＜8mmol/L，餐后 2 h 血糖（2 hPG）＜10mmol/L，病程＞2年；簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、肝、腎等器官類疾病者；神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）＜4分或＞15分者；意識(shí)障礙者。按照患者入院順序編號(hào)，采用奇偶數(shù)法平均分為A組（單號(hào)）和B組（雙號(hào)）。A 組男女比例 38/18，年齡 40～75（53.89±7.45）歲，F(xiàn)PG（7.64±0.75）mmol/L，2 hPG（9.12±0.77）mmol/L；B組男女比例 36/20，年齡 40～76（54.05±8.11）歲，F(xiàn)PG（7.58±0.66）mmol/L，2 hPG（9.21±0.61）mmol/L。兩組一般資料比較無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 患者入院后均給予控制飲食、降糖等糖尿病基礎(chǔ)治療，同時(shí)給予阿托伐他汀鈣片20mg/次、1 次/d；阿司匹林 100mg/次，1 次/d；尼莫地平片 30mg/次，1 次/d；依達(dá)拉奉 30mg/次，2 次/d，進(jìn)行抗栓治療。此外，A組加用脂微球前列地爾（哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084565）20μg，溶于250ml生理鹽水靜脈滴注，1次/d。兩組均連續(xù)治療2 w。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：于治療前、治療2 w后，依據(jù) NIHSS 評(píng)分和 Barthel指數(shù)（BI）[5]評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損程度和生活質(zhì)量；參照腦卒中療效標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)估療效：痊愈（NIHSS評(píng)分降低90%～100%，0級(jí)病殘）、顯效（NIHSS評(píng)分降低 45%～89%，1～3級(jí)病殘）、有效 （NIHSS評(píng)分降低18%～44%）和無效（NIHSS評(píng)分降低＜18%或增加）。（2）頸動(dòng)脈斑塊性質(zhì)：于治療前后使用邁瑞公司DC-7型彩色多普勒超聲儀檢測(cè)患者頸總動(dòng)脈血流阻力指數(shù)（RI）、內(nèi)-中膜厚度（IMT）、斑塊面積和斑塊穩(wěn)定性，斑塊穩(wěn)定性=（硬斑+扁平斑）/斑塊總數(shù)×100%。（3）血管內(nèi)皮功能：于治療前后抽取清晨空腹靜脈血，檢測(cè)內(nèi)皮素-1（ET-1）（放射免疫法）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）[酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）]和血栓素 B2（TXB2，放射免疫法）水平；（4）炎癥水平：于治療前后采用ELISA法檢測(cè)血可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）和調(diào)控因子內(nèi)源性核因子 κB（NF-κB）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)數(shù)資料以例和百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后NIHSS評(píng)分、BI評(píng)分和療效比較 A組治療總有效率顯著高于B組（P＜0.05，表1）。治療后，兩組NIHSS評(píng)分顯著降低，BI評(píng)分顯著上升，且A組改善幅度大于B組（P＜0.05，表2）。

表1 兩組臨床療效比較（n=56）

2.2 兩組治療前后RI、IMT、斑塊面積和斑塊穩(wěn)定性比較 治療后，兩組RI、IMT和斑塊面積顯著下降，斑塊穩(wěn)定性顯著上升，且A組變化幅度大于B組（P＜ 0.05，表 3）。

表2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分和BI評(píng)分比較（n=56）

表3 兩組治療前后RI、IMT、斑塊舊積和斑塊穩(wěn)定性比較（n=56）

2.3 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能變化比較 治療后，兩組ET-1、TXB2顯著降低，VEGF顯著上升，且A組變化幅度大于B組（P＜0.05，表4）。

表4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能變化比較（n=56）

2.4 兩組治療前后外周血炎癥介質(zhì)水平變化比較

治療后，兩組 sICAM-1和NF-κB顯著下降，且A組下降幅度大于B組（P＜0.05，表5）。

表5 兩組治療前后外周血炎癥介質(zhì)水平變化比較（n=56）

3 討論

前列地爾主要成分為前列腺素E1，具有改善心腦血管循環(huán)的功效，其可通過以下幾方面發(fā)揮改善腦血液微循環(huán)、降低血栓功效：（1）提升血液紅細(xì)胞抗變形能力，通過降低血液粘度和提升血液流速改善血液流變學(xué)水平；（2）活化腺苷酸環(huán)化酶，抑制血栓素形成；（3）提升心腦血管平滑肌環(huán)磷酸腺苷含量，降低交感神經(jīng)興奮，促進(jìn)平滑肌和血管擴(kuò)張；（4）降低機(jī)體脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[5-7]。此外，脂微球前列地爾，將傳統(tǒng)前列地爾制劑封入0.2μm脂微球內(nèi)，可有效避免前列地爾通過肺循環(huán)過程被代謝，增加藥物利用率和避免藥物失活[5]。本研究?jī)山M臨床療效比較結(jié)果也顯示，A組治療總有效率顯著高于B組，其他各指標(biāo)的改善幅度也大于B組。。

頸動(dòng)脈粥樣硬化是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，不穩(wěn)定斑塊破裂、微栓子脫落、出血等均是誘發(fā)ACI的重要因素[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后，A組RI、IMT和斑塊面積明顯下降，斑塊穩(wěn)定性明顯上升，說明前列地爾降低斑塊面積，抑制頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的效果顯著。分析原因，前列地爾中，前列腺素E1有明顯擴(kuò)展動(dòng)脈，改善血管微循環(huán)作用，可逆轉(zhuǎn)斑塊發(fā)展。此外，其還可靶向作用于受損血管，發(fā)揮抑制血小板凝集、降低黏附分子分泌和血管內(nèi)皮保護(hù)功能[2]。

ACI合并T2DM患者多存在血管內(nèi)皮功能障礙，ET-1屬于縮血管肽，其大量釋放可直接導(dǎo)致血流減緩；VEGF可促進(jìn)血管再生，增加血管通透性；TXB2為縮血管因子，可維持血管收縮和血小板聚集[9-10]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，A 組 ET-1、TXB2降低水平及VEGF上升水平更明顯，證實(shí)前列地爾可發(fā)揮血管內(nèi)皮保護(hù)功效，這可能是A組療效更好的原因之一。

糖尿病性微血管病變的發(fā)生，還與脈管系統(tǒng)不可逆的慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。據(jù)報(bào)道，sICAM-1在ACI后再灌注損傷中發(fā)揮重要炎癥反應(yīng)作用，是監(jiān)測(cè)腦梗死進(jìn)展的重要指標(biāo)。NF-κB信號(hào)通路的激活，則直接參與糖尿病血管并發(fā)癥多個(gè)信號(hào)通路。炎癥因子高表達(dá)可促進(jìn)外周血單核細(xì)胞激活，加速血管生成，影響血液流速，還可改變紅細(xì)胞活性和功能，促進(jìn)血小板功能亢進(jìn)，增加血液粘度和高凝狀態(tài)，促進(jìn)腦梗死[6]。從本研究（表5）數(shù)據(jù)看，治療后，A組sICAM-1和NF-κB下降幅度大于B組，說明前列地爾可通過降低sICAM-1和NF-κB水平，進(jìn)而降低腦梗死患者炎癥反應(yīng)水平，與隋淼等[6]報(bào)道一致。

綜上所述，脂微球前列地爾治療ACI合并T2DM的效果顯著，主要與其減輕神經(jīng)功能缺損，改善頸動(dòng)脈斑塊性質(zhì)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。

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