郭家奎，孫熙罡，吳 迪，呂福全，吉學(xué)群，熊 杰

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250；2.天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300350；3.天津市南開醫(yī)院，天津 300100；4.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120；5.武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院，天津 300162）

中風(fēng)病是引起成年人因病致殘的主要原因之一，目前中國中風(fēng)發(fā)病率120～180/10萬，患病率400～700/10萬，每年死亡病例＞150萬，幸存者600～700萬，其中67%～78%為缺血性中風(fēng)病，且2/3存在不同程度的殘疾[1-3]，其高發(fā)病率、高病死率及高致殘率給社會(huì)和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)[4]。腦血栓片具有活血化瘀、醒腦通絡(luò)、潛陽熄風(fēng)之功效，臨床上常用于治療腦血管疾病，具有較好的應(yīng)用前景。本研究采用多中心、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)方法，客觀評價(jià)其治療缺血性中風(fēng)病恢復(fù)期瘀血阻絡(luò)證的臨床療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 病例收集時(shí)間為2012年12月—2014年12月，病例來源于天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、天津市環(huán)湖醫(yī)院、天津市南開醫(yī)院、天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院和武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院。研究中試驗(yàn)組脫失12例，對照組脫失8例，脫失原因包括自行停藥、服用影響療效評價(jià)藥物、自行中途退出、誤診、誤納等，共有124例患者納入分析研究。兩組患者性別、年齡、病程、教育程度等人口學(xué)資料基線比較，差異均無顯著性（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general information between two groups of patients

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2005年制定的《中國腦血管病防治指南》[5]，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1996年制定的《中風(fēng)診斷療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[6]。辨證分型標(biāo)準(zhǔn)參照2002年制定的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]，選擇瘀血阻絡(luò)證為觀察證型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合缺血性中風(fēng)病瘀血阻絡(luò)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）美國國立衛(wèi)生研究院卒中（NIHSS）量表評分為 8～20 分。3）病程在 15～60 d。4）年齡 40～80歲。5）患者及家屬自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）短暫性腦缺血發(fā)作、出血性腦梗死、腦出血、顱內(nèi)異常血管網(wǎng)癥及蛛網(wǎng)膜下腔出血者。2）合并腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病者。3）合并嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。4）懷疑或確有酒精、藥物濫用病史者。5）過敏體質(zhì)。6）有阿司匹林使用禁忌癥者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) 1）試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。2）試驗(yàn)中病情加重，需停止用藥或改用其他治療方法者。3）試驗(yàn)中出現(xiàn)其他影響試驗(yàn)觀察的疾病。4）受試者不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，不接受藥物治療或檢測。5）受試者依從性差（試驗(yàn)用藥依從性＜80%）。

1.6 剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，而被誤納入者。2）隨機(jī)化之后無任何數(shù)據(jù)。3）未使用試驗(yàn)藥物。4）自動(dòng)中途換藥或加用本方案禁止使用的藥物者。

2 研究方法

2.1 隨機(jī)方法 由專業(yè)統(tǒng)計(jì)人員采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件生成1∶1的隨機(jī)數(shù)字，按隨機(jī)數(shù)字產(chǎn)生的隨機(jī)號(hào)，編寫隨機(jī)分配卡，并裝入不透光信封并密封（拆封后不可復(fù)原），按信封內(nèi)的分組情況進(jìn)行分組。量表評分人員、臨床生化檢查和影像學(xué)檢查人員、數(shù)據(jù)分析人員在盲態(tài)下對患者進(jìn)行評價(jià)。

2.2 治療方法 參照《中國腦血管病防治指南》[5]，兩組患者均給予內(nèi)科基礎(chǔ)治療。對照組口服阿司匹林腸溶片（規(guī)格100 mg/片，拜耳醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)），每次100 mg，每日1次，服藥12周。試驗(yàn)組在服用阿司匹林腸溶片的基礎(chǔ)上服用腦血栓片（規(guī)格0.3 g/片，天津同仁堂集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字 Z12020173，批號(hào) C89020），每次 1.2 g，每日3次，服藥12周。對照組禁止使用活血化瘀類中藥制劑。

2.3 觀察指標(biāo) 采用NIHSS量表、改良Rankin量表、Barthel指數(shù)、腦卒中專門化生存質(zhì)量（SS-QOL）量表、中風(fēng)病中醫(yī)癥狀評分，于入組當(dāng)天、治療6周、12周和納入后24周進(jìn)行綜合評測。

2.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) NIHSS量表：臨床治愈：功能缺損評分減少＞90%，病殘程度為0級；顯效：功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度為1～3級；有效：功能評分減少18%～45%；無效：評分無減少或增多以及評分減少＜17%。總有效率=（臨床治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。并計(jì)算兩組治療后積分減分≥7分的比例。

改良Rankin量表：評分為0～1分為基本恢復(fù)，2分為相對獨(dú)立，3～5分為明顯殘障，比較兩組達(dá)到相對獨(dú)立的比例。

2.5 統(tǒng)計(jì)分析方法 采用SPSS 19.0軟件分析。定量指標(biāo)符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）描述。兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，重復(fù)測量計(jì)量資料比較采用混合效應(yīng)模型分析。計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比及率表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 研究結(jié)果

3.1 神經(jīng)功能缺損水平評定 治療后試驗(yàn)組臨床治愈4例，顯效37例，有效13例，無效6例，總有效率為90.00%；對照組臨床治愈1例，顯效26例，有效20例，無效17例，總有效率為73.44%；差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）?；旌闲?yīng)模型分析：NIHSS評分兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組別×?xí)r間存在交互效應(yīng)（F=3.636，p＜0.05），兩組 NIHSS 評分隨著治療時(shí)間的變化趨勢存在差異。兩組患者治療后NIHSS評分較治療前均降低（p＜0.05），治療后6周，兩組NIHSS評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），試驗(yàn)組在治療12周和隨訪至納入后24周時(shí)NIHSS評分低于對照組（p＜0.05）。提示兩組治療均可以改善患者神經(jīng)功能缺損情況，試驗(yàn)組的改善情況優(yōu)于對照組。見表2。

表2 兩組患者NIHSS評分比較Tab.2 Comparison of NIHSS scores of patients between two groups分

表2 兩組患者NIHSS評分比較Tab.2 Comparison of NIHSS scores of patients between two groups分

注：與同組治療前比較，*p＜0.05；與對照組同時(shí)點(diǎn)比較，#p＜0.05。

組別 例數(shù) 入組當(dāng)日 治療6周 治療12周 納入后24周對照組 64 9.67±1.80 7.48±2.51* 5.34±2.69* 4.83±2.87*試驗(yàn)組 60 9.98±1.96 6.97±2.41* 4.15±2.43*#3.27±2.47*#

3.2 日常生活活動(dòng)能力評定 兩組患者治療后Barthel指數(shù)評分情況較治療前均增加（p＜0.05）。混合效應(yīng)模型分析：Barthel指數(shù)評分兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05），組別×?xí)r間無交互效應(yīng)（F=1.761，P＞0.05），治療后試驗(yàn)組改善Barthel指數(shù)評分優(yōu)于對照組（p＜0.05）。隨訪至納入24周時(shí)，試驗(yàn)組改善Barthel指數(shù)評分依然優(yōu)于對照組（p＜0.05）。提示兩組治療均可以改善患者日常生活能力，試驗(yàn)組的改善情況優(yōu)于對照組。詳見表3。

表3 兩組患者Barthel指數(shù)評分比較Tab.3 Comparison of Barthel index scores of patients between two groups分

表3 兩組患者Barthel指數(shù)評分比較Tab.3 Comparison of Barthel index scores of patients between two groups分

注：與同組治療前比較，*p＜0.05；與對照組同時(shí)點(diǎn)比較，#p＜0.05。

?

3.3 改良Rankin量表療效評定 兩組患者治療后改良Rankin分級較治療前均降低（p＜0.05），試驗(yàn)組在納入24周時(shí)，Rankin分級低于對照組（p＜0.05）。在納入后24周時(shí)，試驗(yàn)組基本恢復(fù)29例，相對獨(dú)立19例，明顯殘障12例，達(dá)到相對獨(dú)立的為80.00%；對照組治療后基本恢復(fù)26例，相對獨(dú)立10例，明顯殘障28例，達(dá)到相對獨(dú)立的為56.25%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示兩組治療均可以改善患者的生活能力、活動(dòng)水平，試驗(yàn)組的改善情況與對照組相當(dāng)。見表4。

表4 兩組患者改良RanKin量表評分比較Tab.4 Comparison of improved RanKin scale score of patients between two groups 例

3.4 SS-QOL量表療效評定 兩組患者治療后SSQOL評分較治療前均有增加（p＜0.05）?；旌闲?yīng)模型分析：SS-QOL量表評分兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組別×?xí)r間無交互效應(yīng)（F=2.937，P＞0.05），說明治療后兩組間改善SS-QOL量表評分無差異（P＞0.05）。但在隨訪至納入24周時(shí)，試驗(yàn)組改善SS-QOL量表評分優(yōu)于對照組（p＜0.05）。提示兩組治療均可以改善患者的生活質(zhì)量、參與水平，在治療期間兩組的改善情況一致，試驗(yàn)組在遠(yuǎn)期療效方面更有優(yōu)勢。見表5。

表5 兩組患者SS-QOL量表評分比較Tab.5 Comparison of SS-QOL scores of patients between two groups分

表5 兩組患者SS-QOL量表評分比較Tab.5 Comparison of SS-QOL scores of patients between two groups分

注：與同組治療前比較，*p＜0.05；與對照組同時(shí)點(diǎn)比較，#p＜0.05。

組別 例數(shù) 入組當(dāng)日 治療6周 治療12周 納入后24周對照組 64 105.66±33.06 120.78±33.39*136.78±37.59*144.66±43.82*試驗(yàn)組 60 99.78±27.56 127.57±29.88*150.78±34.13*#160.70±35.58*#

3.5 中醫(yī)癥狀療效評定 混合效應(yīng)模型分析：中風(fēng)病中醫(yī)癥狀評分兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05），組別×?xí)r間存在交互效應(yīng)（F=8.788，p＜0.05），說明兩組中風(fēng)病中醫(yī)癥狀評分隨著治療時(shí)間的變化趨勢存在差異。兩組患者治療后中醫(yī)癥狀評分較治療前均降低（p＜0.05），試驗(yàn)組在治療12周和隨訪至納入后24周時(shí)中醫(yī)癥狀評分低于對照組（p＜0.05）。提示兩組治療均可以改善患者的中醫(yī)癥狀，試驗(yàn)組的改善情況優(yōu)于對照組。見表6。

表6 兩組患者中風(fēng)病中醫(yī)癥狀評分比較Tab.6 Comparison of stroke TCM syndromepatients between two groups分

表6 兩組患者中風(fēng)病中醫(yī)癥狀評分比較Tab.6 Comparison of stroke TCM syndromepatients between two groups分

注：與同組治療前比較，*p＜0.05；與對照組同時(shí)點(diǎn)比較，#p＜0.05。

組別 例數(shù) 入組當(dāng)日 治療6周 治療12周 納入后24周對照組 64 19.80±3.44 16.72±4.32*13.41±4.61*12.16±4.90*試驗(yàn)組 60 20.18±4.07 15.57±4.12*10.38±4.71*#8.70±4.76*#

3.6 安全性評價(jià) 臨床研究過程中，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

4 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為缺血性中風(fēng)病恢復(fù)期的基本病機(jī)多為氣血失調(diào)，血脈不通，瘀血阻滯所致，病位在腦，性質(zhì)多屬本虛標(biāo)實(shí)，患者多后遺經(jīng)絡(luò)形證。故治療多以標(biāo)本兼治為原則，治以活血化瘀，舒利血脈，使瘀血阻絡(luò)情況得到改善?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為缺血性中風(fēng)系由腦供血管由于各種原因引起閉塞、血液停止導(dǎo)致缺氧而發(fā)生的壞死，并由此產(chǎn)生血管供應(yīng)區(qū)腦功能損害和神經(jīng)癥狀的一組臨床綜合征。其發(fā)病機(jī)制與易損斑塊、動(dòng)脈夾層、高脂血癥和放射性血管損傷等因素相關(guān)[8]。有研究表明缺血性中風(fēng)恢復(fù)期患者血液具有濃、稠、黏、聚的特點(diǎn)，血液濃縮、高黏血癥、血小板功能亢進(jìn)和血液高凝狀態(tài)為造成缺血性中風(fēng)的重要因素，且互為因果[9]。在諸多病因中，缺血性損傷是本病的病理基礎(chǔ)，腦血循環(huán)障礙貫穿于疾病的全過程，血灌注壓不夠，血流緩慢是發(fā)病的重要原因。因此，有效的腦灌注壓、良好的腦血循環(huán)是治療的根本[10]；改善腦供血、供氧，控制血液黏度、血脂，抗血小板聚集是治療的關(guān)鍵；促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善患者的生存質(zhì)量和生活自理能力，是治療的準(zhǔn)則。

腦血栓片遵循了“血實(shí)者，宜決之”，“疏其血?dú)狻钡脑瓌t，恰恰切中了缺血性中風(fēng)病恢復(fù)期瘀血阻滯的病理變化。組方中水蛭、土鱉蟲活血破瘀；紅花、桃仁、赤芍、當(dāng)歸、丹參祛瘀生新、通經(jīng)活絡(luò)；牛黃豁痰開竅；組方中采用的進(jìn)口野生賽加羚羊角，屬貴重藥材，具有平肝熄風(fēng)、清肝明目、涼血解毒之功。諸藥配伍共奏活血化瘀、醒腦通絡(luò)、潛陽熄風(fēng)之功，可有效改善腦組織微循環(huán)障礙及血液的黏、聚、凝等病理狀態(tài)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，水蛭是凝血酶特異性抑制劑，具有強(qiáng)效抑制血凝和抗血小板聚集的功效，另外還可以減輕腦組織周圍炎癥反應(yīng)，改善局部腦血管循環(huán)[11]；土鱉蟲可降纖、降脂、提高血清超高氧化物歧化酶水平、減少內(nèi)皮素的合成和釋放[12]；丹參、桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎具有抗血小板聚集、降低血液黏度和纖維蛋白原水平、改善微循環(huán)、穩(wěn)定斑塊、增加腦血流量、清除自由基、保護(hù)腦細(xì)胞等作用[13-15]；赤芍可抑制炎性滲出，降低外源性和內(nèi)源性凝血因子活性[16]；羚羊角可增加組織對缺氧的耐受能力，具有抗血栓、改善血液流變學(xué)、解熱等作用，對昏迷高熱患者療效顯著[17]。因此，腦血栓片在促進(jìn)患者腦內(nèi)血液循環(huán)、改善患者肢體和語言功能方面可起到積極作用。

腦血栓片可有效改善缺血性中風(fēng)病恢復(fù)期 (瘀血阻絡(luò)證)患者的神經(jīng)功能，提高社會(huì)行為和日常生活能力，改善中醫(yī)癥狀，并能夠保持較好的遠(yuǎn)期療效，改善患者的總體預(yù)后，同時(shí)使用時(shí)未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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