黃曉東 曹開誼 陳東爾

目前, 大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已經(jīng)證明, 重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator, rtPA)是目前治療急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke, AIS)最為有效的藥物, 時間窗內(nèi)的靜脈rtPA溶栓是唯一被證實可以減少AIS患者殘疾率的治療方法［1,2］。然而, 臨床研究表明, 只有20%～30%的患者在溶栓后2 h達到完全再通, 多達60%的患者僅僅部分再通, 并且其中的34%還有可能再次閉塞［3］。影響AIS患者rtPA靜脈溶栓治療療效的因素有很多［4］, 但臨床上缺少良好的可以早期預(yù)測溶栓療效的實驗室指標(biāo)。hs-CRP及Fg參與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程, 是發(fā)生急性腦梗死的獨立危險因素, 其水平與病情及預(yù)后有關(guān)。本研究對接受rtPA靜脈溶栓的AIS患者溶栓前及溶栓后血清hs-CRP及血漿Fg水平進行檢測, 分析其與AIS患者rtPA靜脈溶栓治療早期療效的關(guān)系。具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年5月～2017年11月于本院住院的AIS患者98例, 所有患者符合中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中的急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］, 年齡18～80歲, 并在距離發(fā)病時間3 h內(nèi)接受了rtPA靜脈溶栓治療。將患者按療效標(biāo)準(zhǔn)分為溶栓有效組(71例)和溶栓無效組(27例)。兩組患者年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

表1 兩組患者一般資料比較

注：兩組比較, P＞0.05；NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；APACHEⅡ：急性生理功能和慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ

組別 例數(shù) 男 女 年齡(歲) NIHSS評分(分) APACHEⅡ評分(分)溶栓有效組 71 48 23 60.50±14.20 10.50±3.60 7.60±2.62溶栓無效組 27 19 8 60.20±15.50 10.35±4.00 7.72±2.45

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：按照TOAST分型［6］符合大動脈粥樣硬化血栓形成或小動脈閉塞型患者；年齡18～80歲；神經(jīng)功能缺損癥狀體征持續(xù)＞1 h；發(fā)病到溶栓治療時間在3 h內(nèi)；無rtPA靜脈溶栓治療禁忌證；簽署了靜脈溶栓知情告知書；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(the National institutes of health stroke scale, NIHSS)評分4～22分。排除標(biāo)準(zhǔn)：心源性腦栓塞、其他原因或原因不明的腦梗死患者；有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙患者；有精神障礙不能配合的患者；妊娠和哺乳期婦女；治療前被納入其他試驗者。

1.3 溶栓方法 使用阿替普酶(商品名：愛通立, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG, 注冊證號S20110052)進行溶栓, 所有患者按照0.9 mg/kg(總量≤90 mg)劑量, 先將其中10%緩慢靜脈注射, 余下劑量加入100 ml生理鹽水中靜脈泵注1 h。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 采用NIHSS作為評估神經(jīng)功能缺損及病情嚴(yán)重程度的評分標(biāo)準(zhǔn)。靜脈溶栓后2 h內(nèi)神經(jīng)缺損癥狀改善, NIHSS評分降低≥4分, 并能持續(xù)至溶栓后24 h或更長時間, 判定為溶栓有效；否則判定為溶栓無效。

1.5 觀察指標(biāo) 抽取兩組患者溶栓前、溶栓后即刻、溶栓后24 h的靜脈血, 采用免疫熒光法檢測血清hs-CRP的含量,采用美國IL公司提供的相關(guān)試劑盒測定血漿Fg的含量, 并同時記錄兩組患者在對應(yīng)時間的NIHSS評分、改良 Rankin量表(mRS)評分、APACHEⅡ評分等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示, 采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

溶栓前, 溶栓有效組患者血清hs-CRP為(11.30±3.80)mg/L和血漿Fg含量為(4.8±0.5)g/L低于溶栓無效組的(15.50±4.60)mg/L、(5.4±0.6)g/L, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。溶栓后即刻、溶栓后24 h, 兩組患者的血清hs-CRP和血漿Fg含量較治療前均有下降, 且溶栓有效組優(yōu)于溶栓無效組, 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者靜脈溶栓前、溶栓后即刻及溶栓后24 h血清hs-CRP和血漿Fg含量比較

表2 兩組患者靜脈溶栓前、溶栓后即刻及溶栓后24 h血清hs-CRP和血漿Fg含量比較

注：與溶栓無效組比較, aP＜0.05

組別 例數(shù) hs-CRP(mg/L) Fg(g/L)溶栓前 溶栓后即刻 溶栓后24 h 溶栓前 溶栓后即刻 溶栓后24 h溶栓有效組 71 11.30±3.80a 7.20±2.90a 6.20±3.20a 4.8±0.5a 2.6±0.4a 1.5±0.3a溶栓無效組 27 15.50±4.60 13.40±4.50 12.60±4.30 5.4±0.6 5.0±0.6 4.5±0.5

3 討論

AIS是當(dāng)今社會引起人類死亡和殘疾的主要疾病之一。理想的治療是盡快再通堵塞的腦動脈, 最大限度地挽救缺血半暗帶腦組織, 縮小梗死面積, 從而改善神經(jīng)功能。目前時間窗內(nèi)rtPA靜脈溶栓治療已被證實可以降低AIS生存患者殘疾率。但是影響AIS患者靜脈溶栓治療效果的因素有很多, 目前臨床上缺少良好的可以早期預(yù)測溶栓療效的實驗室指標(biāo)。

hs-CRP是一種急性期反應(yīng)蛋白, 在機體急性損傷、炎癥和壞死時其表達水平升高, 其可激活補體系統(tǒng), 產(chǎn)生大量炎性介質(zhì), 釋放氧自由基, 損傷血管內(nèi)膜、導(dǎo)致血管痙攣及斑塊脫落, 導(dǎo)致動脈-動脈阻塞［7,8］。hs-CRP還可以通過補體激活途徑, 導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷, 并引起斑塊破裂、血栓形成, 從而參與腦梗死的發(fā)生；而如果缺血性腦卒中炎性反應(yīng)過強, 則可導(dǎo)致缺血區(qū)梗死范圍擴大和腦組織損傷加重。因此, hs-CRP作為炎性標(biāo)志物被認(rèn)為參與了腦梗死的發(fā)生、發(fā)展過程, 其含量增高是發(fā)生急性腦梗死的獨立危險因素,也是與腦梗死預(yù)后密切相關(guān)的風(fēng)險指標(biāo)［9,10］。Fg是凝血系統(tǒng)的重要組成部分, 在體內(nèi)可迅速參與凝血、止血等病理生理過程, 并且大量研究已證實Fg參與動脈粥樣硬化形成, 是血小板聚集的輔助因子［11］, 血漿Fg及其降解產(chǎn)物在動脈粥樣硬化進程中起了非常重要的作用。研究表明高纖維蛋白原血癥是缺血性腦卒中的獨立危險因素, 其升高與缺血性卒中的不良預(yù)后關(guān)系密切［12］。

本研究通過聯(lián)合檢測急性缺血性腦卒中患者rtPA靜脈溶栓前后的hs-CRP、Fg含量結(jié)果顯示：溶栓前, 溶栓有效組患者血清hs-CRP為(11.30±3.80)mg/L和血漿Fg含量為(4.8±0.5)g/L低于溶栓無效組的(15.50±4.60)mg/L、(5.4±0.6)g/L, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。溶栓后即刻、溶栓后24 h, 兩組患者的血清hs-CRP和血漿Fg含量較治療前均有下降, 且溶栓有效組下降的幅優(yōu)于溶栓無效組, 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。通過聯(lián)合檢測兩者溶栓前后的變化來早期預(yù)測和評價AIS患者rtPA靜脈溶栓的療效。但本研究樣本量較少, 血清hs-CRP及血漿FG能否作為早期預(yù)測、早期評價靜脈溶栓療效的實驗室指標(biāo), 還有待大樣本的多中心臨床研究對其作進一步的研究。

［1］ The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute iachemic stroke.N Engl J Med, 1995(333):1581-1587.

［2］ 重組組織型纖溶酶原激活劑治療缺血性卒中共識專家組.重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國專家共識(2012版).中華內(nèi)科雜志, 2012, 51(12):1006-1010.

［3］ Wardlaw JM, Mutray V, Berge E, et al.Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis.Lancet, 2012, 379(9834):2364.

［4］ 宋葉平, 李焰生.影響阿替普酶靜脈溶栓早期療效的因素分析.中華內(nèi)科雜志, 2012, 51(10):781-783.

［5］ 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014.中華神經(jīng)科雜志, 2015, 48(4):246-257.

［6］ Mazoyer E, Drouet L, Soria C, et al.Risk factors and outcomes for atherothroombotic disease in French patients:the RIVAGE study.Risque Vasculaire Group d Etude.Thromb Res, 1999(95):163-176.［7］ Zacho J, Tybjaerg Hansen A, Nordestgaard BG.C reactive protein, genetically elevated levels and risk of ischemic heart and cerebrovascular disease.Scand J Chn Lab Invest, 2009, 69(4):442-446.

［8］ Calabro P, Golia E, Yeh ET.Role of C-Reactive Protein in Acute Myocardial Infarction and Stroke:Possible Therapeutic Approaches.Curr Pharm Biotechnol, 2012, 13(1):4-16.

［9］ 丁則昱, 李曉光, 崔麗英, 等.急性期高敏感c反應(yīng)蛋白對腦梗死預(yù)后的評估.中華神經(jīng)科雜志, 2007, 40(1):11-14.

［10］ 韓立堂, 滕繼軍, 劉廣琴.大動脈粥樣硬化性腦梗死血清超敏C-反應(yīng)蛋白的臨床意義.中華腦血管病雜志(電子版), 2011,5(5):386-393.

［11］ 肖文, 李倉霞, 薛海龍, 等.急性腦梗死患者血清纖維蛋白原、D-二聚體與頸動脈粥樣硬化斑塊的相關(guān)性研究.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 11(3):266-268.

［12］ Eidelman RS, Hennekens CH.Fgrinogen: a predictor of stroke and marker of atherosclerosis.J Eur Heart, 2003(24):499-500.