劉歡 陳念

湖南長沙湖南中藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院普通微創(chuàng)外科，長沙 410007

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NENs）是臨床最常見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，主要起源于消化道肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，可產(chǎn)生多種內(nèi)分泌激素并引發(fā)特征性內(nèi)分泌綜合征，但僅有少數(shù)患者可表現(xiàn)出特異性臨床癥狀，故臨床診斷存在一定困難[1]。近年來，GEP-NENs發(fā)病率逐漸升高，對臨床診治也提出了更高的要求，除病理組織嗜鉻粒蛋白（CgA）、突觸素（Syn）等免疫組化檢查外CT、B超、MRI等都是發(fā)現(xiàn)病灶的手段[2]。超聲內(nèi)鏡結(jié)合了內(nèi)鏡與超聲的優(yōu)勢，可進(jìn)入消化道直接觀察病灶，且胃腸NENs符合內(nèi)鏡下切除標(biāo)準(zhǔn)的還可行內(nèi)鏡下病灶切除治療[3]。此次研究就內(nèi)鏡下診斷GEP-NENs的效能以及內(nèi)鏡下切除術(shù)患者預(yù)后進(jìn)行分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將我院2013年7月至2016年10月92例疑似GEPNENs患者納入此次研究。92例患者中，男58例，女34例，年齡37～65歲，平均（51.33±9.27）歲，臨床表現(xiàn)以腹痛26、上腹飽脹不適、反酸燒心、低血糖為主，19例患者無明顯臨床癥狀。

1.2 超聲內(nèi)鏡檢查

使用EU-M2000超聲內(nèi)窺鏡（日本Olympus公司，探頭頻率12～20 MHz），患者術(shù)前準(zhǔn)備和麻醉同無痛胃腸鏡，結(jié)合水囊法、接觸法、浸泡法檢查，進(jìn)鏡至十二指腸降部，逐次退鏡檢查腸、胰、胃及周圍結(jié)構(gòu)。超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[4]。部分胰腺病灶在超聲引導(dǎo)下行細(xì)針穿刺活檢。

1.3 內(nèi)鏡下切除術(shù)

對于明確GEP-NENs診斷病灶大小符合者，擇期行內(nèi)鏡下粘膜切除術(shù)（EMR）或內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（ESD）。全身麻醉，于病灶隆起外緣約0.5 cm處行電凝標(biāo)記，標(biāo)記間隔2～3 mm；于標(biāo)記點處注射預(yù)先配制完畢的生理鹽水或靛胭脂，重復(fù)注射直至病灶明顯隆起并與肌層充分分離；使用Hook刀沿瘤體邊緣標(biāo)記點處切開病變周圍部分黏膜，使固有肌層病灶充分暴露；于瘤體外緣約2～3 mm處沿固有肌層剝離病灶，剝離過程中保持瘤體包膜完整，若見創(chuàng)面出血可行電凝止血，必要時以鈦夾夾閉粗大血管；病灶切除后若血管創(chuàng)面明顯，行電凝、鈦夾夾閉或縫合處理。術(shù)后禁食2～3 d，常規(guī)補(bǔ)液，密切監(jiān)測患者腹部癥狀體征、排氣排便狀態(tài)變化，切除病灶送病理檢查并明確病變性質(zhì)、標(biāo)本切緣及基底腫瘤細(xì)胞累及情況。

1.4 病理檢查方法

病灶切除或采用細(xì)針穿刺活檢確診，參照中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識（2013年版），對病理標(biāo)本進(jìn)行檢查并根據(jù)腫瘤增殖活性（核分裂象數(shù)或Ki-67陽性指數(shù)）判斷腫瘤分級[5]：G1級：低級別，核分裂象數(shù)為1/10高倍視野或Ki-67指數(shù)≤2.0%；G2級：核分裂象數(shù)為2/10～20/10高倍視野或Ki-67指數(shù)為3.0%～20.0%；G3級：核分裂象數(shù)＞20/10高倍視野或Ki-67指數(shù)＞20.0%。

1.5 分析方法

以病理檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，計算超聲內(nèi)鏡診斷GEPNENs的準(zhǔn)確率。此外，記錄患者內(nèi)鏡下治療效果、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況以及隨訪結(jié)果，總結(jié)內(nèi)鏡治療對患者預(yù)后的影響。

2 結(jié)果

2.1 診斷準(zhǔn)確率

92例患者病理確診79例，男女性別比例為3.94：1，其病變部位以胰腺、胃體為主，腫瘤分級以G1級為主，具體見表1。表2為超聲內(nèi)鏡與病理比較，超聲內(nèi)鏡診斷敏感性為77.21%（61/79），漏診率22.78%（18/79），特異性為61.53%（8/13），誤診率38.47%（5/13）。

表1 GEP-NENs患者臨床特征（n，%）

表2 超聲內(nèi)鏡診斷效能分析（n）

2.2 內(nèi)鏡下切除效果

49例胃腸患者中42例行內(nèi)鏡下切除術(shù)，患者術(shù)中病灶均達(dá)整塊切除，其中3例術(shù)后切緣陽性，完整切除率為92.85%（39/42）；3例患者發(fā)生術(shù)后出血，1例患者發(fā)生術(shù)中穿孔，術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率為9.52%（4/42），患者并發(fā)癥均經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)。

患者均獲得有效隨訪，隨訪時間12～25個月，平均（16.53±4.08）個月，隨訪期間未見復(fù)發(fā)，2例患者死亡，生存率為95.23%。

3 討論

GEP-NENs是源于消化道的胺前體攝取與脫羧酶細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，具有惰性緩慢生長、低度惡性、高轉(zhuǎn)移風(fēng)險等生物學(xué)特性，約占消化道腫瘤的2%，大多數(shù)患者缺乏早期典型臨床表現(xiàn)，確診時往往已達(dá)到晚期[6-7]。目前臨床對于GEP-NENs的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為，息肉的反復(fù)發(fā)作是引發(fā)GEP-NENs的主要原因[8]，亦有學(xué)者指出，促胃泌素與炎癥因子表達(dá)水平的上升，也可導(dǎo)致GEPNENs的發(fā)生發(fā)展[9]。

目前臨床診斷GEP-NENs主要依靠臨床表現(xiàn)、腫瘤標(biāo)志物水平、相關(guān)影像學(xué)檢查以及病理檢查，其中，病理檢查為診斷GEP-NENs的金標(biāo)準(zhǔn)[10]。有報道將生長抑素受體顯像用于GEP-NENs的早期篩查，其靈敏度、特異性均高達(dá)80%以上，但其對直徑不足1 cm病灶的漏診率超過50%[11]；正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層成像可為GEP-NENs診斷與分期判斷提供參考，但其高昂的設(shè)備價格與檢查成本大大限制了這一技術(shù)的推廣[12]。

超聲內(nèi)鏡融合了普通內(nèi)鏡與體表超聲的優(yōu)勢，近年來在消化道隆起性疾病的診斷與鑒別診斷中受到了廣泛關(guān)注[13]。此次研究將超聲內(nèi)鏡用于92例疑似GEP-NENs患者的診斷，結(jié)果顯示，以病理檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，超聲內(nèi)鏡診斷GEP-NENs的敏感性達(dá)到77.21%。超聲內(nèi)鏡可緊貼十二指腸壁掃描胰頭、胰體；緊貼胃壁掃描胰體、胰尾，中間僅隔著腸壁或胃壁，可清晰地顯示整個胰臟，是胰腺NENs診斷的有效手段[14]。國內(nèi)外已有多篇文獻(xiàn)報道超聲內(nèi)鏡在GEP-NENs診斷隨訪及術(shù)前定位中的價值[15-16]。需要注意的是，本組患者誤診5例，漏診18例，由于直腸黏膜下腫物以NENs多見，直腸病例易誤診為GEP-NENs，同時，表現(xiàn)較為復(fù)雜的異位胰腺病例超聲內(nèi)鏡下部分低回聲改變難以與GEP-NENs區(qū)分[17]，因此，對于內(nèi)鏡下無法明確診斷的患者而言，開展內(nèi)鏡引導(dǎo)下穿刺活檢具有必要性。

GEP-NENs的預(yù)后較好，絕大多數(shù)患者可獲得治愈性治療[18]，對于符合條件的小病灶采用內(nèi)鏡下黏膜剝離或病灶切除具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、費用低等優(yōu)勢，且可病灶整塊切除，避免二次手術(shù)的打擊[19]。與其他消化道惡性腫瘤相比，GEP-NENs進(jìn)展較為緩慢，故本研究患者隨訪期間未見復(fù)發(fā)且生存率達(dá)到95.23%，進(jìn)一步顯現(xiàn)出內(nèi)鏡下治療的有效性，需要注意的是，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與較高的病理分級可對患者預(yù)后質(zhì)量造成明顯影響[20]，對于該類患者而言，病灶切除應(yīng)強(qiáng)調(diào)盡可能達(dá)成根治性切除。

綜上所述，超聲內(nèi)鏡能夠為GEP-NENs的診斷提供可靠參考，明確診斷后采用內(nèi)鏡下黏膜剝離或黏膜切除術(shù)，手術(shù)安全性及患者預(yù)后均有保證。

[1] ITO T, IGARASHI H, NAKAMURA K, et al. Epidemiological trends of pancreatic and gastrointestinal neuroendocrine tumors in Japan： a nationwide survey analysis[J]. J Gastroenterol, 2015,50(1)： 58-64.

[2] SUGIMOTO M, TAKAGI T, HIKICHI T, et al. Efficacy of endoscopic ultrasonography-guided fine needle aspiration for pancreatic neuroendocrine tumor grading[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(26)： 8118.

[3] MANTA R, NARDI E, PAGANO N, et al. Pre-operative diagnosis of pancreatic neuroendocrine tumors with endoscopic ultrasonography and computed tomography in a large series[J].J Gastrointestin Liver Dis, 2016, 25(3)： 317-21.

[4] KIM M K. Endoscopic Ultrasound in Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors[J]. Gut & Liver, 2012, 6(4)：405-410.

[5] 徐建明, 梁后杰, 秦叔逵, 等. 中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識(2016年版)[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2016, 21(10)： 927-946.

[6] HIJIOKA S, HOSODA W, MIZUNO N, et al. Does the WHO 2010 classification of pancreatic neuroendocrine neoplasms accurately characterize pancreatic neuroendocrine carcinomas?[J]. J Gastroenterol, 2015, 50(5)： 564-572.

[7] DUMONCEAU J M, DEPREZ P H, JENSSEN C, et al.Indications, results, and clinical impact of endoscopic ultrasound(EUS)-guided sampling in gastroenterology： European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Clinical Guideline-Updated January 2017[J]. Endoscopy, 2017, 49(07)： 695-714.

[8] MOURA E G, DOMINGOS T A, ALVARADO H, et al.[Hyperplastic polyp with neoplastic transformation in a patient with atrophic gastritis and multiple gastric neuroendocrine tumors].[J]. Rev Gastroenterol Mex, 2014, 77(2)：96.

[9] FUJIMORI N, OSOEGAWA T, LEE L, et al. Efficacy of endoscopic ultrasonography and endoscopic ultrasonographyguided fi ne-needle aspiration for the diagnosis and grading of pancreatic neuroendocrine tumors[J]. Scand J Gastroenterol,2016, 51(2)： 245-252.

[10] HAMEED S, WILLS M, ROCKALL A. Cross-Sectional Imaging of Neuroendocrine Tumours[M]//Neuroendocrine Tumours. Springer Berlin Heidelberg, 2015： 97-129.

[11] PAI M, HABIB N, SENTURK H, et al. Endoscopic ultrasound guided radiofrequency ablation, for pancreatic cystic neoplasms and neuroendocrine tumors[J]. World J Gastrointest Surg, 2015,7(4)： 52.

[12] 鄭佳彬, 李勇. 胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的外科治療進(jìn)展[J]. 循證醫(yī)學(xué) , 2015, 15(2)： 113-118.

[13] DELLE FAVE G, SUNDIN A, TAAL B, et al. ENETS consensus guidelines update for gastroduodenal neuroendocrine neoplasms[J]. Neuroendocrinology, 2016, 103(2)： 119-124.

[14] CHANG F, CHANDRA A, CULORA G, et al. Cytologic diagnosis of pancreatic endocrine tumors by endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration： a review[J].Diagnostic Cytopathology, 2006, 34(9)：649.

[15] KAPPELLE W F W, VALK G D, LEENDERS M, et al.Growth rate of small pancreatic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1： results from an endoscopic ultrasound based cohort study[J]. Endoscopy, 2017, 49(1)： 27-34.

[16] 劉碧璇, 張亞歷, 姚永莉. 超聲內(nèi)鏡在胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤診治中的應(yīng)用價值[C]// 全國中西醫(yī)結(jié)合消化系統(tǒng)疾病學(xué)術(shù)會議.2017.

[17] ITO T, HIJIOKA S, MASUI T, et al. Advances in the diagnosis and treatment of pancreatic neuroendocrine neoplasms in Japan[J]. J Gastroenterol, 2017, 52(1)： 9-18.

[18] KRISHNA S G, BHATTACHARYA A, LI F, et al. Diagnostic differentiation of pancreatic neuroendocrine tumor from other neoplastic solid pancreatic lesions during endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration[J]. Pancreas, 2016,45(3)： 394-400.

[19] PALAZZO M, PALAZZO L, AUBERT A, et al. Irregular Narrowing of the Main Pancreatic Duct in Association With a Wall Thickening Is a Key Sign at Endoscopic Ultrasonography for the Diagnosis of Autoimmune Pancreatitis[J]. Pancreas,2015, 44(2)： 211-215.

[20] FALCONI M, ERIKSSON B, KALTSAS G, et al. ENETS consensus guidelines update for the management of patients with functional pancreatic neuroendocrine tumors and non-functional pancreatic neuroendocrine tumors[J]. Neuroendocrinology,2016, 103(2)： 153-171.