陳耀武 孟軍 黃濤 曾志 楊波 朱云海 舒暢 周青

1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院寶山分院泌尿外科；2.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院寶山分院檢驗科，上海 200904

淺表性膀胱癌（Superficial bladder cancer，SBC）占膀胱腫瘤的90%以上，手術(shù)效果較好，但復(fù)發(fā)率高達60%～70%，且其中約11%患者可進展至肌肉浸潤性膀胱癌（Muscle-invasive bladder cancer，MIBC）。因此，早期評估SBC術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險極為重要[1]。理想的復(fù)發(fā)預(yù)測標志物應(yīng)滿足廣泛存在于尿液、血液及腫瘤組織中預(yù)示腫瘤侵襲狀態(tài)以及檢測方便、可重復(fù)性高的特征，目前臨床尚無公認的SBC復(fù)發(fā)標志物[2]。透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid，HA）是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種膀胱癌腫瘤標志物，已有研究證實尿HA在SBC診斷中的作用[3]，但尚無關(guān)于尿HA變化速率預(yù)測SBC術(shù)后復(fù)發(fā)的研究。此次研究選取44例SBC患者及20例泌尿系良性疾病患者，進行前瞻性對照分析，旨在彌補這一空白。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年1月至2016年1月于我院接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBt），經(jīng)術(shù)后病理組織學(xué)檢查并參照《中國泌尿外科疾病診斷診療指南（2013年版）》確診[4]SBC患者44例（膀胱癌組)，同期行膀胱鏡下外科治療泌尿系良性疾病患者20例（對照組）。膀胱癌組男35例，女9例，年齡27～86歲，平均（61.39±10.63）歲；對照組男15例，女5例，年齡27～58歲，平均（59.26±11.20）歲。兩組患者年齡、性別比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本臨床研究已征得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

分別于術(shù)前、術(shù)后1周、術(shù)后1個月、術(shù)后3個月、術(shù)后6個月及術(shù)后12個月，留取患者晨尿20 mL，分組編號后保存于-20℃冰箱中待檢。尿HA檢測使用放射免疫法，試劑盒由上海海研醫(yī)學(xué)生物技術(shù)中心提供，檢測結(jié)果以γ計數(shù)儀測定為準，HA≥144.7 μg/L判定為陽性[5]。尿HA速率計算方法：VHA=（HAn-HAn-1）/HAn-1，VHA≥0.23判定為陽性[6]。

1.3 統(tǒng)計分析

于術(shù)后12個月隨訪期間記錄膀胱癌患者復(fù)發(fā)率及進展情況，數(shù)據(jù)分析軟件SPSS18.0，比較尿HA變化速率陽性率在SBC未復(fù)發(fā)、SBC復(fù)發(fā)、SBC進展至MIBC以及泌尿系良性疾病患者中的差異，運用多元線性回歸模型，計算尿HA變化速率預(yù)測SBC復(fù)發(fā)及進展的價值，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 尿HA變化速率

膀胱癌組患者術(shù)前至術(shù)后3個月尿HA水平持續(xù)下降，術(shù)后3～12個月逐漸上升，膀胱癌組術(shù)后1周至術(shù)后3個月尿HA變化速率絕對值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者尿HA水平變化速率比較（x±s）

2.2 尿HA變化速率及預(yù)測價值

44例膀胱癌患者中，復(fù)發(fā)15例，進展5例，均于術(shù)后3～12個月進展或復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)組、進展組術(shù)后3～12個月尿HA變化速率陽性率均高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。多元回歸分析結(jié)果尿HA變化速率陽性是預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)或進展的獨立因素（95%CI 1.50～23.29，P ＜ 0.05）。

表2 各組患者尿HA變化速率陽性率比較（n/%）

3 討論

淺表性膀胱癌首選手術(shù)方式為TURBt，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[7]。膀胱鏡活檢和尿脫落細胞檢查是診斷膀胱癌復(fù)發(fā)的金標準。尿脫落細胞學(xué)檢查雖然特異性高，但敏感性低[8]；膀胱鏡檢查屬于有創(chuàng)性檢查，受檢患者體驗較為痛苦和恐懼，同時膀胱鏡檢查一般術(shù)后3個月左右進行一次，在3個月的間隙期中對于腫瘤的監(jiān)測處于空白[9]。因此如何更早、更及時且無創(chuàng)地發(fā)現(xiàn)膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，甚至在肉眼可見腫瘤之前預(yù)測其復(fù)發(fā)的可能性，顯得十分有必要。

HA是是一種游離的無硫化的氨基葡聚糖，是真核細胞外基質(zhì)的成份之一。在多數(shù)腫瘤組織中HA定位在腫瘤間質(zhì)中，但在膀胱癌中HA可在膀胱腫瘤細胞內(nèi)被發(fā)現(xiàn)。HA能夠促進細胞的移動，亦能在癌細胞表面形成一層保護層而使癌細胞逃逸人體免疫監(jiān)視，此外還能促進新血管的形成，促進腫瘤細胞的生長、侵襲及轉(zhuǎn)移[10-11]。HA在透明質(zhì)酸酶的降解下成為尿中可見小片段，Lokeshwar等發(fā)現(xiàn)膀胱癌患者的尿中HA含量增高，且HA濃度的增高還與病灶的轉(zhuǎn)移有一定關(guān)系，Hautmann等報道通過檢測尿HA的濃度診斷膀胱癌的敏感度達92.9%，特異度達83%，高于包括尿脫落細胞學(xué)檢查在內(nèi)的其他腫瘤標志物[12]。同時，尿HA標本收集與檢測方法簡單，結(jié)果獲取迅速，費用低廉，適合臨床應(yīng)用。

HA是一種比較理想的膀胱腫瘤標記物[13-14]，但目前相關(guān)研究主要集中在單純檢測患者術(shù)后尿HA濃度，未考慮其濃度的變化及變化速率，也未考慮患者的個體差異及病程中HA濃度的變化[15-17]。特別是膀胱腫瘤切除后對HA的變化還缺少標準化、前瞻性的多中心研究來驗證HA濃度變化與腫瘤生長、復(fù)發(fā)之間的關(guān)系[18]。

本文研究患者術(shù)后尿HA表達量的變化速率，尋找合適的參考值，發(fā)現(xiàn)相比單純檢測尿HA濃度，尿HA濃度變化速率能夠精確反映每個個體化患者的具體情況，尿HA變化速率能夠更好地早期發(fā)現(xiàn)甚至預(yù)測膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，以便早期干預(yù)，提高膀胱腫瘤的治愈率，減輕患者痛苦和經(jīng)濟負擔(dān)。此次研究的局限性在于未能明確尿HA變化速率在SBC復(fù)發(fā)、進展至MIBC中的差異，可作為后續(xù)研究的課題。

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