易日霞 李朋 李睿 鄒永光 胡威 徐建輝 王丹丹

[摘要] 目的 探討美托洛爾聯(lián)合伊伐布雷定對接受急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者心率控制及預后的影響。 方法 回顧性分析2015年7月～2017年7月武漢科技大學附屬孝感市中心醫(yī)院心內(nèi)科收治的152例接受急診PCI的STEMI患者的臨床資料，按治療方案分為聯(lián)合治療組（75例）和對照組（77例）。聯(lián)合治療組患者采用琥珀酸美托洛爾緩釋片聯(lián)合伊伐布雷定嚴格控制患者心率（靜息心率≤65 次/min），對照組患者采用琥珀酸美托洛爾緩釋片控制患者心率（靜息心率≤75次/min）。對所有患者進行為期1個月的隨訪，觀察記錄每位患者心率、左室射血分數(shù)（LVEF）、腦鈉肽前體（NT-proBNP）及心血管事件發(fā)生情況。 結(jié)果 術(shù)后1個月，兩組患者心率較術(shù)后第2天明顯降低，LVEF及NT-proBNP水平均較術(shù)后第2天升高，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。術(shù)后1個月聯(lián)合治療組患者心率明顯低于對照組，LVEF及NT-proBNP水平較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。聯(lián)合治療組隨訪1個月過程中再次發(fā)生心絞痛比例（4.00%比 19.48%，P < 0.05）、再次血運重建比例（2.67%比14.29%，P < 0.05）和惡性心律失常比例（1.33%比10.39%，P < 0.05）明顯低于對照組。 結(jié)論 琥珀酸美托洛爾緩釋片聯(lián)合伊伐布雷定能進一步控制急診PCI術(shù)后患者的心率，改善心功能，并能改善該類患者預后，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 伊伐布雷定；美托洛爾；急診；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；心率；預后

[中圖分類號] R542.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）02（b）-0054-04

[Abstract] Objective To investigate the effects of Metoprolol combined with Ivabradine for the heart rate control and short-term prognosis of patients with acute ST segment elevation myocardial infarction （STEMI） receiving emergency percutaneous coronary intervention （PCI） therapy. Methods The clinical data of 152 cases of patients with STEMI receiving emergency PCI admitted to Department of Cardiology， Xiaogan Central Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology from July 2015 to July 2017 was analyzed retrospectively， and the patients were divided into combined treatment group （75 cases） and control group （77 cases）. The combined treatment group received Metoprolol Succinate Sustained-release Tablets and Ivabradine to control heart rate strictly （resting heart rate≤65 times/min）， control group only received Metoprolol Succinate Sustained-release Tablets to control heart rate （resting heart rate≤75 times/min）. All patients were followed up for one month， the heart rate， left ventricular ejection fraction （LVEF）， N-terminal probrain natriuretic peptide （NT-proBNP） and the occurrence of cardiovascular events of each patient were observed and recorded. Results One month after operation， the heart rate of the two groups was significantly lower than the second day after surgery， the levels of LVEF and NT-proBNP were higher than the second day after surgery， the differences were statistically significant （P < 0.05）. One month after operation， the heart rate of patients in the combined treatment group was significantly lower than that in the control group， the levels of LVEF and NT-proBNP were significantly higher than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The rates of recurrence of angina pectoris （4.00% vs. 19.48%， P < 0.05）， repeat revascularization （2.67% vs. 14.29%， P < 0.05） and malignant arrhythmia （1.33% vs. 10.39%， P < 0.05） of combined treatment group were significantly lower than those of control group during the follow-up period of 1 month. Conclusion Metoprolol Succinate Sustained-release Tablets combined with Ivabradine can further control the heart rate of patients with emergency PCI， improve cardiac function and the prognosis of these patients， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Ivabradine； Metoprolol； Emergency； Percutaneous coronary intervention； Heart rate； Prognosis

心血管系統(tǒng)疾病已經(jīng)成為威脅人民生活健康的“頭號殺手”，而急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）是最嚴重的心血管疾病之一，其主要特點為病情變化快、并發(fā)癥嚴重、死亡率相對較高[1]。盡管急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是挽救STEMI患者生命的最重要方法，但STEMI的院內(nèi)死亡率并沒有降低到預期的效果[2-3]。影響STEMI短期預后的因素很多，而心率水平已經(jīng)被眾多研究證實是STEMI的獨立危險因素，心率控制在STEMI的治療中也受到越來越多的關(guān)注[4-5]。琥珀酸美托洛爾緩釋片是臨床最常用的控制心率藥物，它主要通過阻滯心臟β1受體，達到減慢心率，改善STEMI患者預后的作用[6]；而伊伐布雷定是一種新型的竇房結(jié)細胞If通道阻滯劑，可以競爭性抑制鈉離子向細胞內(nèi)流動，從而降低竇房結(jié)的自律性，它在降低竇性心律的同時，還具有抗心絞痛作用[7]。本研究通過回顧性分析急診PCI術(shù)后患者，嘗試聯(lián)合應(yīng)用琥珀酸美托洛爾緩釋片和伊伐布雷定嚴格控制患者心率，旨在進一步尋找改善STEMI患者的臨床治療效果及短期預后的治療方案，為STEMI的治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年7月～2017年7月在武漢科技大學附屬孝感市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的STEMI患者160例的臨床資料，所有入選患者均接受急診PCI治療，均接受傳統(tǒng)冠心病藥物治療，包括阿司匹林、氯吡格雷、他汀類藥物，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）等藥物，按治療方案分為聯(lián)合治療組（80例）和對照組（80例）。入選標準參考《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[8]：①年齡<75歲；②入院前有典型缺血性胸痛癥狀持續(xù)≥20 min；③硝酸酯類藥物難以完全緩解；④發(fā)病12 h內(nèi)入院；⑤心電圖表現(xiàn)相鄰至少兩個導聯(lián)ST段抬高≥1 mm或出現(xiàn)新的左束支傳導阻滯或病理性Q波；⑥心肌壞死標志物的升高（心肌酶或肌鈣蛋白）。排除標準：①治療過程中出現(xiàn)低血壓（<90/60 mmHg，1 mmHg=0.133kPa）或低心率（<55 次/min）而被迫停止美托洛爾或伊伐布雷定的治療；②依從性較差，不能完成相關(guān)的實驗要求步驟；③實驗過程中出現(xiàn)嚴重的肝腎功能不全、休克、免疫系統(tǒng)疾病；④房顫。對照組有3例（1例出現(xiàn)三度房室傳導阻滯，2例依從性較差）患者被剔除，聯(lián)合治療組有5例（1例出現(xiàn)嚴重的腎功能不全并接受透析治療，2例失訪，2例出現(xiàn)低血壓停止美托洛爾治療）被剔除。最終對照組有77例患者，聯(lián)合治療組有75例患者完成實驗隨訪。兩組患者臨床基本資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

對照組治療：接受急診PCI術(shù)后，對照組患者常規(guī)給予阿司匹林、氯吡格雷抗血小板，低分子肝素抗凝，他汀類藥物以及ACEI/ARB治療。對照組患者采用寬松的心率控制方案，靜息狀態(tài)控制心率≤75次/min。心率控制采用琥珀酸美托洛爾緩釋片（阿斯利康制藥有限公司，生產(chǎn)批號：UBTB8201704）口服，1周內(nèi)逐漸將琥珀酸美托洛爾緩釋片加量至47.5 mg/d，心率控制不理想每次增加或減少23.75 mg。

聯(lián)合治療組治療采用嚴格的心率控制方案，在對照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，1周內(nèi)逐漸將琥珀酸美托洛爾緩釋片加量至47.5 mg聯(lián)合伊伐布雷定（施維雅制藥有限公司，生產(chǎn)批號：997428）。伊伐布雷定始口服劑量為5 mg，2次/d，2周后測定靜息狀態(tài)心率，如 >65次/min，則加量至7.5 mg，2次/d；如心率在55～65 次/min，則維持初始劑量治療；如心率<50次/min，則減量至2.5 mg，2次/d或減少琥珀酸美托洛爾緩釋片劑量，若降低劑量后心率仍<50次/min或出現(xiàn)心動過緩相關(guān)癥狀，立即停止伊伐布雷定和琥珀酸美托洛爾緩釋片的服用，終止試驗。

1.3 觀察指標

血漿腦鈉肽前體（NT-proBNP）檢測：抽取患者次日清晨空腹8 h以上靜脈血后，離心分離血漿，監(jiān)測NT-proBNP。采用美國Biosite公司提供的Triage干式快速定量法測定，所有操作流程嚴格按照使用說明書進行。心臟超聲檢查采用美國GE公司VIVID 7心臟超聲診斷儀進行，所有入選患者均由2名有經(jīng)驗的心臟超聲專業(yè)醫(yī)師進行心臟超聲檢查，主要記錄每位患者左室射血分數(shù)（LVEF）水平。

所有患者在急診PCI術(shù)后第2天和術(shù)后1個月行心臟超聲檢查及血清NT-proBNP水平。所有入選患者進行為期1個月的隨訪，隨訪間隔1周，采用門診結(jié)合電話隨訪模式，觀察記錄以下心血管事件：心源性死亡、再次發(fā)作心絞痛、再次血運重建、室壁瘤形成、惡性心律失常（室顫、室速、多形性室早、引起血流動力學紊亂的陣發(fā)性室上性心動過速等）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，并與患者簽署臨床試驗知情同意書。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，等級資料比較采用秩和檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后心率及心功能變化比較

術(shù)后第2天兩組患者心率、LVEF及NT-proBNP水平差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。術(shù)后1個月，兩組患者心率較術(shù)后第2天明顯降低，LVEF及NT-proBNP水平均較術(shù)后第2天改善（P < 0.05）。其中，聯(lián)合治療組患者在術(shù)后1個月心率明顯低于對照組，LVEF及NT-proBNP水平較對照組明顯改善（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者1個月隨訪結(jié)果的比較

兩組患者在隨訪1個月過程中心源性死亡和室壁瘤形成比例方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。聯(lián)合治療組隨訪1個月過程中再次發(fā)生心絞痛比例、再次血運重建比例和惡性心律失常比例明顯低于對照組（P < 0.05）。見表3。

3 討論

對于接受急診PCI的STEMI患者，盡管恢復了梗死血管的血供，挽救了部分瀕臨壞死的心肌，但是仍有心血管不良事件的發(fā)生。已有研究證實，迷走神經(jīng)功能減退和交感神經(jīng)的過度激活是導致AMI患者心室重構(gòu)、惡性心律失常、心肌缺血、心源性猝死的關(guān)鍵因素[9-10]。STEMI患者心率過快對心肌梗死的影響主要包括以下幾個方面：①心率過快直接影響心臟舒張期心室的充盈，導致心排量的下降，從而降低冠狀動脈的血流量，影響心肌供血；②心率過快導致心肌氧耗增加，心肌供氧和耗氧失衡，加重心肌缺血，誘發(fā)心絞痛；③STEMI患者心率過快常伴隨交感神經(jīng)的過度興奮，交感神經(jīng)張力增加帶來的兒茶酚胺水平增加直接導致了心室重構(gòu)和惡性心律失常的發(fā)生。因此，大量的詢證醫(yī)學證明AMI患者嚴格控制心率能帶來預后的改善[11-13]。

美托洛爾是臨床最常用的β受體阻滯劑，其用于STEMI患者的二級預防能夠提高約20%的生存率[14]。美托洛爾在降低心率，減少心肌氧耗，抑制心室重構(gòu)，降低兒茶酚胺水平的同時也帶來一系列問題，例如哮喘的發(fā)生、負性肌力作用和低血壓的發(fā)生[15]。而另外一種常用于控制心率的藥物——非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，也具有較強的降低心率作用，卻缺乏對交感神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用。β受體阻滯劑與非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑聯(lián)合使用會增強彼此抑制心臟傳導和負性肌力作用，二者的聯(lián)合使用一直存在爭議[16]。因此，對于STEMI患者受困于β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的強化治療，心率控制不理想的患者可以從聯(lián)合使用伊伐布雷定找到突破方向。伊伐布雷定是一種新型的竇房結(jié)細胞If通道阻滯劑，可以競爭性抑制鈉離子向細胞內(nèi)流動，從而降低竇房結(jié)的自律性。其優(yōu)勢是減低心率的同時不影響心肌細胞的收縮力，不引起支氣管收縮，并且對心絞痛有較好的預防作用[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，琥珀酸美托洛爾緩釋片聯(lián)合伊伐布雷定能夠進一步降低STEMI患者的心率水平，減少心絞痛的發(fā)生，并對心功能有一定的改善作用。美托洛爾從阻滯交感神經(jīng)層面增大靜息電位和上移閾電位，伊伐布雷定則從阻滯If通道層面減慢心率，因此美托洛爾和伊伐布雷定對心率的影響很可能存在協(xié)同作用。這種協(xié)同降低心率的作用在本研究中不僅表現(xiàn)為靜息心率的進一步降低，還表現(xiàn)為心臟供氧與耗氧的再平衡和預后的改善。在1個月的隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，琥珀酸美托洛爾緩釋片聯(lián)合伊伐布雷定進一步降低了再次血運重建比例、室壁瘤發(fā)生率和惡性心律失常比例。血運重建比例的降低和室壁瘤發(fā)生率的降低與美托洛爾和伊伐布雷定改善心肌氧供而減少心絞痛發(fā)作有著密切關(guān)系；惡性心律失常發(fā)生率降低的原因很可能來自兩個方面，一方面美托洛爾降低了交感神經(jīng)興奮性，另一方面伊伐布雷定在降低心率的同時降低了心率變異性。國外的研究也證實，對于伴有心絞痛發(fā)作的心力衰竭患者，伊伐布雷定能夠進一步減少心血管事件的發(fā)生[19-20]。

綜上所述，琥珀酸美托洛爾緩釋片聯(lián)合伊伐布雷定能進一步控制急診PCI術(shù)后患者的心率，改善心功能，并能改善該類患者預后。但伊伐布雷定也有其局限性：價格昂貴、服用方案復雜、對房顫患者療效存在爭議等。針對伊伐布雷定在STEMI患者中應(yīng)用引發(fā)的不良反應(yīng)和遠期的心血管事件，以及如何使用伊伐布雷定對STEMI患者進行心率管理和個體化治療等問題，仍有待更多的大樣本研究。

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