何建中 楊夢(mèng)奇 江建軍 唐禮江 陳曉鋒

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的形成機(jī)制至今不明，除性別、年齡、高血壓、吸煙之外的其他危險(xiǎn)因素和潛在的可能病理機(jī)制一直處于探討中[1]。脂蛋白（a）是由低密度脂蛋白樣微粒與載脂蛋白（a）通過(guò)二硫鍵結(jié)合形成的同源型纖溶酶原，血清脂蛋白（a）水平的升高與各種疾病狀態(tài)有關(guān)，包括動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病、腦血管疾病、腹主動(dòng)脈瘤等。已有研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者瘤壁均伴有動(dòng)脈粥樣硬化病變，而且顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的大小與瘤壁動(dòng)脈粥樣硬化損害的程度相關(guān)[2]。本研究旨在探討血清脂蛋白（a）水平與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)程度。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2015年1至2016年12月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬臺(tái)州醫(yī)院的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤住院患者117例（觀察組），男 49例，女 68例，年齡 21～74（48.3±13.2）歲；其中吸煙18例。另選擇同時(shí)期溫州醫(yī)科大學(xué)附屬臺(tái)州醫(yī)院的健康體檢者117例（對(duì)照組），男49 例，女 68 例，年齡 24～73（49.1±12.4）歲；其中吸煙20例。觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)血管造影確診為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤。兩組研究對(duì)象均排除腦卒中、高血壓、高脂血癥、糖尿病病史、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤及蛛網(wǎng)膜下腔出血家族史、腫瘤、活動(dòng)性肝炎、感染、風(fēng)濕活動(dòng)和創(chuàng)傷的患者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象知情同意。

1.2 方法 采集兩組研究對(duì)象的個(gè)人史（吸煙史、飲酒史等）、入院當(dāng)天的生命體征（收縮壓、舒張壓、心率等）。所有研究對(duì)象均于第2天清晨空腹采集肘前靜脈血，進(jìn)行生化分析。采用日本Olympus AU 2700臨床化學(xué)分析儀測(cè)量血清脂蛋白（a），采用免疫透射比濁法進(jìn)行濁度測(cè)定法測(cè)量，試劑購(gòu)自北京利德曼集團(tuán)。TC、HDL-C、LDL-C、TG、空腹血糖、纖維蛋白原、肌酐、尿酸、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)等指標(biāo)測(cè)定采用標(biāo)準(zhǔn)方法。化驗(yàn)組內(nèi)和組間的變異系數(shù)分別少于5%和7%。比較兩組研究對(duì)象的臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)特征。將觀察組、對(duì)照組依照性別進(jìn)一步分為觀察組男性亞組、觀察組女性亞組、對(duì)照組男性亞組、對(duì)照組女性亞組，比較4亞組的脂蛋白（a）水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，比較采用成組雙側(cè)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和范圍表示，比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)特征 見表1。

由表1可見，兩組心率、吸煙史、TC、LDL-C、HDL-C、TG和肌酐比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），觀察組收縮壓、舒張壓、空腹血糖、纖維蛋白原、血清脂蛋白（a）水平均高于對(duì)照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。此外，血清脂蛋白（a）水平在吸煙者和不吸煙者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 不同性別研究對(duì)象脂蛋白（a）水平比較 見表2。

表2 不同性別研究對(duì)象脂蛋白（a）水平比較（mg/L）

由表2可見，觀察組男性亞組和對(duì)照組男性亞組脂蛋白（a）水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組女性亞組的血清脂蛋白（a）水平高于對(duì)照組女性亞組，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，＜50歲觀察組女性亞組的脂蛋白（a）水平（中位數(shù) 165mg/L，范圍 36～437mg/L）明顯高于＜50歲對(duì)照組女性的脂蛋白（a）水平（中位數(shù)91mg/L，范圍29～204 mg/L），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=6.357，P＜0.05）。

2.3 觀察組女性亞組血清脂蛋白（a）水平與纖維蛋白原水平的相關(guān)性分析 見圖1。

由圖1可見，觀察組女性的纖維蛋白原水平和脂蛋白（a）水平呈正相關(guān)（r=0.463，P＜0.05）。

3 討論

血清脂蛋白（a）水平主要受載脂蛋白（a）基因位點(diǎn)的等位基因影響，且主要取決于生成水平而非代謝水平，因此幾乎不受物理因素、日常飲食、年齡、體重、LDL-C、HDL-C等諸因素影響，是一種相對(duì)獨(dú)立的脂蛋白[3]。在本研究對(duì)象中，觀察組的脂蛋白（a）水平明顯高于對(duì)照組。脂蛋白（a）水平與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)生可能存在一定關(guān)系。脂蛋白（a）和血管疾病的關(guān)聯(lián)性可以用多個(gè)可能的機(jī)制來(lái)解釋：脂蛋白（a）可經(jīng)類似于LDL-C滲入血管內(nèi)皮的過(guò)程，形成脂質(zhì)的成分；脂蛋白（a）趨化富集巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞一方面形成泡沫細(xì)胞，另一方面參與局部慢性低水平的炎癥反應(yīng)，并釋放炎性因子；脂蛋白（a）經(jīng)氧化磷酸化修飾后對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷作用更強(qiáng)；脂蛋白（a）的結(jié)構(gòu)與纖溶酶原相似，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合纖溶酶原激活物，發(fā)揮抗纖溶系統(tǒng)作用[4]。另外，炎性反應(yīng)和管壁重塑是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成和破裂的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而氧化應(yīng)激是炎性反應(yīng)的重要組成部分[5-6]。機(jī)體可能在某些因素下介導(dǎo)多種炎癥因子、炎癥細(xì)胞等誘發(fā)局部血管壁慢性炎癥瀑布反應(yīng)導(dǎo)致動(dòng)脈瘤瘤壁病理基礎(chǔ)改變，促進(jìn)動(dòng)脈瘤的發(fā)生、發(fā)展和破裂。而進(jìn)入血管內(nèi)皮的脂蛋白（a）能趨化富集巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞參與局部慢性低水平的炎癥反應(yīng)，并釋放炎性因子。還有研究表明，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤壁細(xì)胞的缺失及瘤壁進(jìn)展與血管內(nèi)皮功能受損和高氧化應(yīng)激相關(guān)，其中部分由腔內(nèi)血栓形成引起[7]。而脂蛋白（a）能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合纖溶酶原激活物，發(fā)揮抗纖溶系統(tǒng)作用，促進(jìn)血栓形成。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組男性與對(duì)照組男性之間的脂蛋白（a）水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而只考慮女性研究對(duì)象時(shí)，觀察組女性的脂蛋白（a）水平明顯高于對(duì)照組女性。另外，50歲以內(nèi)的觀察組女性與對(duì)照組女性的脂蛋白（a）水平差異更顯著。眾所周知，女性顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)病率更高[8]。Tamura等[9]發(fā)現(xiàn)，雌激素缺乏可導(dǎo)致動(dòng)脈瘤中NADPH氧化酶的表達(dá)，增加氧自由基，促進(jìn)氧化應(yīng)激介導(dǎo)的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)展，這可能是女性動(dòng)脈瘤發(fā)病率較高的原因。這提示患者的脂蛋白（a）水平可能受女性激素水平差異的影響。但本研究不能排除這個(gè)結(jié)果的性別差異有其他潛在的機(jī)制。

圖1 觀察組女性患者血清脂蛋白（a）水平與纖維蛋白原水平的相關(guān)性分析

本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組女性的脂蛋白（a）水平與纖維蛋白原水平之間有一定的關(guān)聯(lián)性。載脂蛋白（a）與纖溶酶原的同源性表明脂蛋白（a）可能影響纖溶酶原激活纖溶酶，造成血液內(nèi)凝血與抗凝機(jī)制失平衡，形成的纖維蛋白原不能及時(shí)降解[10]。纖維蛋白原與脂蛋白（a）相互作用參與到動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的機(jī)制中。

另外，雖然普遍認(rèn)為血清脂蛋白（a）水平主要是基因調(diào)控的，但是脂蛋白（a）可能扮演了急性相反應(yīng)物的角色。脂蛋白（a）水平在大手術(shù)治療或者急性心肌梗死時(shí)升高，1個(gè)月后恢復(fù)到起始水平。纖維蛋白原也是一種急性期蛋白。在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者中，脂蛋白（a）和纖維蛋白原水平升高及兩者的正相關(guān)可能是對(duì)急性發(fā)生的內(nèi)腔動(dòng)脈瘤和隨后的蛛網(wǎng)膜下出血的反映[11]。這樣的急性期事件可能與動(dòng)脈瘤的增長(zhǎng)、破裂、血栓形成和動(dòng)脈管壁硬化有關(guān)系。然而，考慮到不同性別的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者的脂蛋白（a）水平有差異，很難解釋脂蛋白（a）在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤急性發(fā)病期扮演重要角色。

本研究顯示，女性顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者的脂蛋白（a）水平明顯升高，且和纖維蛋白原濃度呈正相關(guān)，而男性患者中這一關(guān)系不明顯。這一結(jié)果具有一定的臨床意義，若顱內(nèi)動(dòng)脈瘤高危女性人群的脂蛋白（a）水平和纖維蛋白原水平同步明顯升高，提示其患顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的危險(xiǎn)性高，可建議行影像學(xué)篩查顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，為二級(jí)預(yù)防提供依據(jù)。但升高的脂蛋白（a）水平在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用，或者僅僅在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤急性發(fā)病期起到作用，均需要進(jìn)一步的探索。此外，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤中脂蛋白（a）和纖維蛋白原的自然過(guò)程也值得研究。

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