李強，鄭方遒，郭偉紅△

女性體內(nèi)的雄激素有硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）、脫氫表雄酮（DHEA）、雄烯二酮（AD）、睪酮（T）和雙氫睪酮（DHT）。這些雄激素在女性體內(nèi)具有重要作用，是雌激素合成的前體，在女性青春期發(fā)育、早期性腺分化及發(fā)育過程中起關(guān)鍵作用，對靶器官（肌肉、骨骼等）有不可替代的作用。女性體內(nèi)雄激素過多可出現(xiàn)月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、多毛、雄激素脫發(fā)、痤瘡、陰蒂肥大等多種女性男性化表現(xiàn)［1］，嚴(yán)重影響女性正常生活及生育。本文報告3例不同病因?qū)е碌呐愿咝奂に匮Y病例。

1 病例報告

例1 女，33歲。因原發(fā)性不孕并發(fā)現(xiàn)血清T升高2年，于2016年8月17日在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科入院?；颊呷朐呵?年因不孕就診時發(fā)現(xiàn)血T升高為4.0 nmol/L（正常參考值范圍為 0.49～2.64 nmol/L，下同），無多毛、脫發(fā)、月經(jīng)紊亂。予炔雌醇環(huán)丙孕酮（達(dá)英）治療3個月后復(fù)查T 4.2 nmol/L。入院前1年半，自行應(yīng)用中藥治療（具體不詳）約半年，復(fù)查T 3.9 nmol/L，未予進(jìn)一步診治。入院前1年，再次就診后予達(dá)英治療5個月，復(fù)查血T 6.7 nmol/L，遂就診于我院門診，查17-羥孕酮（17-OHP）升高，為求進(jìn)一步診治收入院。平素月經(jīng)周期規(guī)律，經(jīng)量正常，無痛經(jīng)。1個月前發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥。查體：體質(zhì)量指數(shù)（BMI）22.3 kg/m2，雙上肢及下肢體毛略增多，下頜、乳房區(qū)、臍周未見明顯體毛。第二性征發(fā)育Tanner分期B5P5，無陰蒂肥大。輔助檢查：肝腎功能均正常。血K+4.04 mmol/L，Na+139 mmol/L。甲狀腺功能正常。腎上腺皮質(zhì)功能：促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）13.16 pmol/L（0～10.12 pmol/L），皮質(zhì)醇 629.28 nmol/L（138～690 nmol/L），尿皮質(zhì)醇 67.9 nmol/24 h（82.8～303.6 nmol/24 h）；（臥位）腎素活性（PRA）1.01μg/（L·h）［0.05～0.79μg/（L·h）］，醛固酮（ALD）321.32 pmol/L（138.5～484.75 pmol/L）。性激素：卵泡刺激素（FSH）6.49 IU/L（2.5～10.2 IU/L），黃體生成激素（LH）4.8 IU/L（1.9～12.5 IU/L），雌二醇（E2）370.76 pmol/L（69.54～527.04 pmol/L），孕酮（P）7.23 nmol/L（0.48～4.44 nmol/L），T 5.96 nmol/L，AD 13.57 nmol/L（1.04～11.45 nmol/L），17-OHP兩次分別為31.18 nmol/L和74.87 nmol/L（0.15～3.64 nmol/L）。胰島功能：血糖：0 min 5.02 mmol/L，30 min 6.18 mmol/L，60 min 7.83 mmol/L，120 min 7.25 mmol/L，180 min 5.93 mmol/L；胰島素：0 min 10.6 mU/L，30 min 109.6 mU/L，60 min 154.5 mU/L，120 min 178.8 mU/L，180 min 78.08 mU/L。婦科超聲：子宮及雙側(cè)卵巢未見明顯異常。腎上腺增強CT：雙側(cè)腎上腺未見明顯異常（圖1）。中劑量地塞米松抑制試驗：第1天T 5.96 nmol/L，17-OHP 74.87 nmol/L；給藥后第 2 天 T 0.86 nmol/L，17-OHP 26.33 nmol/L。初步診斷：（1）先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）？（2）21-羥化酶缺陷癥（非經(jīng)典型）？建議進(jìn)一步行基因檢查，患者拒絕，要求先改善胰島素水平后觀察T變化。故予二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮治療3個月后復(fù)查T 3.98 nmol/L，未見明顯下降?；颊咄庑谢驒z測，結(jié)果提示患者21羥化酶存在2個突變位點：CYP21A2 c.293-13C＞G p?，剪接突變，引起剪接信號改變；CYP21A2 c518T＞A p.（IIe173Asn），錯義突變（異亮氨酸變?yōu)樘於彼幔渲虏⌒跃环磸?fù)報道；患者父親和母親21羥化酶相同位點分別存在突變（圖2）。予地塞米松0.375 mg每晚睡前口服治療，3周后復(fù)查T 1.19 nmol/L。最后診斷：CAH，21-羥化酶缺陷癥（非經(jīng)典型）。

Fig.1 Image showing enhanced CT of adrenal gland圖1 例1腎上腺增強CT

Fig.2 Gene test results of the case 1圖2 例1基因檢測結(jié)果

例2 女，26歲。因發(fā)現(xiàn)雄激素升高4個月，于2017年1月3日在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科入院?；颊?個月前備孕體檢時發(fā)現(xiàn)血T 5.08 nmol/L，AD 27.17 nmol/L，且腋毛、陰毛增多，予達(dá)英治療3個月后復(fù)查T 12.63 nmol/L，AD＞27.76 nmol/L；為求進(jìn)一步診治收入院。平素月經(jīng)周期規(guī)律。查體：BMI 22.6 kg/m2，臍周毳毛、腋毛、陰毛較多，第二性征發(fā)育Tanner分期B5P5，無陰蒂肥大。輔助檢查：血K+4.21 mmol/L，Na+143 mmol/L。甲狀腺功能、腎上腺皮質(zhì)功能均正常。性激素：FSH 6.11 IU/L，LH 4.8 IU/L，E2296.09 pmol/L，P 1.84 nmol/L，T 6.03 nmol/L；AD 21.06 nmol/L；DHEA 10.2 nmol/L（2.78～36.44 nmol/L）；（臥位）PRA 0.41μg/（L·h），ALD 476.44 pmol/L；婦科超聲：子宮和雙側(cè)卵巢未見異常，宮頸多發(fā)囊腫。腎上腺增強CT：左側(cè)腎上腺腫塊，考慮腺瘤可能性大（圖3）。中劑量地塞米松抑制試驗：第1天T 8.92 nmol/L，17-OHP 24.79 nmol/L；給藥后第 2 天 T 8.36 nmol/L，17-OHP 21.94 nmol/L。初步診斷：腎上腺腫物。行腹腔鏡腎上腺腫物切除后第2天查T 1.83 nmol/L，17-OHP 1.18 nmol/L。術(shù)后病理：腎上腺腺瘤（圖4）。最后診斷：腎上腺腺瘤。

例3 女，47歲。因毛發(fā)增多20年，閉經(jīng)6年，于2016年7月23日在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科入院?；颊呷朐呵?0年口服避孕藥后出現(xiàn)毛發(fā)增多，月經(jīng)稀發(fā)，未診治。6年前出現(xiàn)閉經(jīng)，伴毛發(fā)增多加重，主要為體毛、陰毛、腋毛增多；1年前上述癥狀加重，伴胡須增多、陰蒂增大、頭發(fā)脫落；半年前就診于我院查T 5.0 nmol/L，腎上腺CT平掃示左側(cè)腎上腺增粗，邊緣呈結(jié)節(jié)狀。為求進(jìn)一步診治收入院。既往銀屑病病史20余年，糖尿病病史5個月。查體：BMI 32.6 kg/m2，頭發(fā)稀疏，頭頂部明顯，可見胡須，體毛、腋毛、陰毛增多（圖5），雙肘關(guān)節(jié)、雙下肢散在銀屑病樣皮疹，第二性征發(fā)育Tanner分期B5P5，可見陰蒂肥大。輔助檢查：血K+3.74 mmol/L，Na+137 mmol/L。甲狀腺功能正常。腎上腺皮質(zhì)功能：ACTH 17.9 pmol/L，血皮質(zhì)醇894.24 nmol/L，尿皮質(zhì)醇109.02 nmol/24 h；性激素：FSH 6.62 IU/L，LH 3.46 IU/L，E2180.0 pmol/L，P 1.68 nmol/L，T 9.73 nmol/L；17-OHP 2.82 nmol/L；DHEA 8.64 nmol/L。腫瘤標(biāo)志物均陰性。全腹CT增強：雙側(cè)腎上腺未見確切結(jié)節(jié)及腫塊影；雙側(cè)附件區(qū)結(jié)節(jié)。婦科超聲：子宮增大，右側(cè)卵巢回聲異常（囊實性腫物）？左側(cè)卵巢回聲不均。盆腔MRI增強：左側(cè)附件區(qū)結(jié)節(jié)，不除外卵巢性索-間質(zhì)來源腫瘤，雙側(cè)卵巢間質(zhì)較厚，亦不除外多囊卵巢綜合征（PCOS），見圖6。中劑量地塞米松抑制試驗：第1天T 9.0 nmol/L，17-OHP 2.95 nmol/L；給藥后第2天T 8.72 nmol/L，17-OHP 2.48 nmol/L。初步診斷：卵巢腫物。轉(zhuǎn)婦產(chǎn)科行手術(shù)治療，術(shù)后病理回報：（右側(cè)）Leydig細(xì)胞瘤伴卵巢皮質(zhì)增生；（左側(cè)）卵泡膜纖維瘤（圖7）。術(shù)后第2天查T 1.09 nmol/L。最后診斷：卵巢Leydig細(xì)胞瘤（右側(cè)）。

Fig.3 Image showing enhanced CT of adrenal gland圖3 腎上腺增強CT

Fig.4 Adrenal adenoma tumor specimen and pathological HE staining of the case 2圖4 例2腎上腺腺瘤大體標(biāo)本及病理HE染色

Fig.5 The clinical manifestation of the case 3圖5 例3臨床表現(xiàn)

Fig.6 Image showing the enhanced MRI of pelvic cavity圖6 盆腔MRI增強

Fig.7 The pathological HE staining of the case 3圖7 例3（右側(cè)）卵巢病理結(jié)果（HE染色）

2 討論

女性體內(nèi)每日產(chǎn)生T 0.1～0.4 mg，其中25%由卵巢的卵泡內(nèi)膜細(xì)胞分泌，25%由腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌，50%由其他雄激素在外周組織如肝臟、脂肪組織、毛囊等轉(zhuǎn)化形成。因年齡不同，女性雄激素增多臨床表現(xiàn)各異，青春前女孩多表現(xiàn)為性早熟，如生長加速、骨齡提前、陰毛濃密、陰蒂肥大、毳毛增多等；青春期后或成年女性可出現(xiàn)月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、多毛、痤瘡、雄激素性脫發(fā)、聲音低沉等男性化表現(xiàn)［2］。

臨床上常見的致雄激素升高的卵巢疾病有PCOS和卵巢腫瘤。2/3的PCOS患者伴有高雄激素血癥，但PCOS患者高水平的雄激素可能不只來源于一種腺體。有研究指出20%～30%PCOS患者血清DHEAS水平升高［3］，而DHEAS幾乎完全來源于腎上腺。高胰島素血癥可能是PCOS雄激素升高的重要原因［4-5］。例1患者無典型雄激素增多的男性化表現(xiàn)，無典型CAH表現(xiàn)，因在門診發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥，曾被懷疑PCOS或高胰島素血癥相關(guān)雄激素升高，故患者初始不接受CAH的診斷，予對癥改善胰島素抵抗治療后T未下降，不支持PCOS診斷。分泌雄激素的卵巢腫瘤占所有卵巢腫瘤不到5%，且體積都較小，不易被發(fā)現(xiàn)。其中睪丸母細(xì)胞瘤、卵巢門細(xì)胞瘤、顆粒細(xì)胞瘤及卵泡膜細(xì)胞瘤是較常見的分泌雄激素的卵巢腫瘤。大多數(shù)腫瘤分泌的雄激素不受促性腺激素和促腎上腺皮質(zhì)激素調(diào)控。例3的成年女性患者有明顯的男性化表現(xiàn)，在尋找雄激素來源時腎上腺CT及中劑量地塞米松抑制試驗基本除外腎上腺來源，卵巢超聲及盆腔MRI高度可疑卵巢來源，因術(shù)前不除外惡性可能以及左、右卵巢病變位置不確定，故行子宮加雙附件切除術(shù)，經(jīng)術(shù)后病理證實為（右側(cè)）Leydig細(xì)胞瘤。

致雄激素升高的腎上腺疾病有皮質(zhì)醇增多癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥和腎上腺腫瘤等。ACTH依賴性皮質(zhì)醇增多癥即Cushing綜合征，因高水平ACTH可刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶雄激素合成增加［6］，患者常有皮質(zhì)醇增多癥的典型外貌，如滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚紫紋等，從患者的外貌及血ACTH和皮質(zhì)醇水平即可診斷。CAH為腎上腺皮質(zhì)類固醇激素生物合成過程中某種代謝酶的先天性缺乏，引起腎上腺皮質(zhì)激素合成不足，經(jīng)下丘腦-垂體-腎上腺軸反饋調(diào)節(jié)，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)增生及皮質(zhì)激素合成的中間產(chǎn)物過量生成。21-羥化酶及11β-羥化酶缺陷癥是CAH中常見的致雄激素增多的類型，因酶的缺乏致中間產(chǎn)物17-OHP等生成過多、膽固醇代謝向雄激素合成方向增加，睪酮升高；同時因皮質(zhì)醇及醛固酮合成減少出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂。例1無明顯雄激素過多表現(xiàn)，無電解質(zhì)紊亂及高血壓，因不孕就診，中劑量地塞米松試驗結(jié)果陽性，可疑CAH、21-羥化酶缺陷癥。21羥化酶缺陷癥可分為單純男性化型、失鹽型及非經(jīng)典型3種類型。非經(jīng)典型CAH患者臨床表現(xiàn)差異很大，可無任何臨床癥狀或癥狀較輕。經(jīng)典CAH雙側(cè)腎上腺彌漫性增粗，谷偉軍等［7］對45例臨床診斷的CAH患者腎上腺CT進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)還有多種影像學(xué)異常表現(xiàn)，如單側(cè)腎上腺彌漫性增粗、腎上腺結(jié)節(jié)樣增粗、腎上腺增粗伴實性占位、腎上腺形態(tài)正常等。非經(jīng)典型CAH的診斷依賴于血清17-OHP濃度。Carmina等［8］提出對基礎(chǔ)17-OHP≥6 nmol/L的患者進(jìn)行篩查；確定性診斷需要17-OHP濃度≥30 nmol/L（無論是基礎(chǔ)或在ACTH刺激后）。例1無典型CAH臨床表現(xiàn)及影像學(xué)異常，基礎(chǔ)17-OHP水平達(dá)74.87 nmol/L，臨床診斷非經(jīng)典型CAH，后經(jīng)基因檢測證實為21-羥化酶缺乏癥，予地塞米松治療后T下降至正常。分泌雄激素的腎上腺腫瘤較少見，其中75%為惡性，良性腎上腺腫瘤更為罕見［9］。腎上腺皮質(zhì)癌惡性程度較高、侵襲性較強，預(yù)后差。分泌的高水平的雄激素不能抑制促性腺激素，且不能被地塞米松抑制，呈自主分泌。例2雄激素升高伴腎上腺占位，中劑量地塞米松抑制試驗陰性，術(shù)后病理診斷為腎上腺腺瘤。

綜上所述，女性高雄激素血癥需主要區(qū)分腎上腺來源和（或）卵巢來源，認(rèn)真的體格檢查及輔助檢查有助于鑒別診斷，中劑量地塞米松抑制試驗對于鑒別CAH有重要意義，必要時應(yīng)行基因檢測明確診斷。

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