寇永強(qiáng)，喬勁鵬

腦部惡性膠質(zhì)瘤是神經(jīng)外科的常見(jiàn)疾病，患者的病死率高、預(yù)后差，主要治療方法為手術(shù)切除，并配合放、化療以防止腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，以提高患者的生存率和生活質(zhì)量［1-2］。由于惡性膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)具有浸潤(rùn)性，部分患者單純手術(shù)往往無(wú)法根除，因此需配合放、化療進(jìn)行治療，而在此過(guò)程中如何提高腫瘤對(duì)放、化療的敏感性已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)［3］。環(huán)氧化酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）在胃癌、鼻咽癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中高表達(dá)，體內(nèi)外研究表明，COX-2抑制劑不僅能廣泛抑制腫瘤的增殖甚至逆轉(zhuǎn)其癌前病變，還能提高腫瘤放、化療的敏感性［4］。塞來(lái)昔布是COX-2的選擇性抑制劑，具有低毒、高效、耐受性良好的優(yōu)點(diǎn)，其對(duì)于惡性腫瘤的放、化療增敏性已被實(shí)驗(yàn)證實(shí)，但應(yīng)用于臨床治療的研究尚處于起步階段［5-6］。本研究觀察了塞來(lái)昔布配合放射治療應(yīng)用于惡性膠質(zhì)瘤的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2014年6月—2017年6月于我院治療的惡性膠質(zhì)瘤患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法均分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。對(duì)照組男22例，女18例，平均年齡（52.38±5.24）歲；星形細(xì)胞瘤22例，少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤12例，混合膠質(zhì)瘤6例；腫瘤位于顳葉11例，額葉10例，頂葉8例，枕葉4例，小腦6例，腦室1例。觀察組男21例，女19例，平均年齡（52.29±5.28）歲；星形細(xì)胞瘤20例，少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤13例，混合膠質(zhì)瘤7例；腫瘤位于顳葉12例，額葉9例，頂葉7例，枕葉5例，小腦5例，腦室2例。2組性別（χ2=0.050）、年齡（t=0.077）、細(xì)胞類(lèi)型（Z=0.212）、腫瘤位置（Z=0.698）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理診斷為膠質(zhì)瘤；②手術(shù)后需進(jìn)行放療；③無(wú)放療禁忌證；④既往未接受過(guò)放療和化療；⑤卡氏評(píng)分（Karnofsky performance status，KPS）＞60 分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞6個(gè)月；⑥知曉實(shí)驗(yàn)方案并簽署知情同意書(shū)；⑦治療方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、腎、肝等疾病者；②既往對(duì)放療反應(yīng)不能耐受者；③對(duì)塞來(lái)昔布有禁忌證者；④妊娠或哺乳期女性；⑤轉(zhuǎn)移性腦瘤者。

1.2 方法 （1）對(duì)照組?；颊哂谛g(shù)后2～6周接受三維適形放射治療，患者取仰臥位，頭部采用熱塑面膜固定，行整個(gè)顱腦CT增強(qiáng)掃描，掃描后將圖像傳輸至放射治療計(jì)劃系統(tǒng)，予以圖像三維重建，并結(jié)合MRI檢查結(jié)果，由放射診斷醫(yī)師和放射治療醫(yī)師共同勾畫(huà)腫瘤靶區(qū)、臨床靶區(qū)和計(jì)劃靶區(qū)。采用6MV-X線，對(duì)3～6個(gè)共面和（或）非共面野行適形照射，95%的等劑量曲線覆蓋計(jì)劃靶區(qū)。放射劑量為56～60 Gy，每次4～6 Gy，每周5次。（2）觀察組?；颊咴趯?duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合塞來(lái)昔布治療，塞來(lái)昔布（0.2 g/粒；國(guó)藥準(zhǔn)字J20120063；輝瑞制藥有限公司）口服，0.2 g/次，放療第1天開(kāi)始用藥，每日2次。

1.3 觀察指標(biāo) ①近期療效。參照1979年WHO對(duì)于實(shí)體瘤的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），有效=CR＋PR。②免疫功能指標(biāo)。抽取靜脈血5 mL，離心后取血清，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者的T細(xì)胞總數(shù)（CD3+）、輔助性T細(xì)胞（CD4+）、抑制性T細(xì)胞（CD8+）及 CD4+/CD8+。③基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平。抽取空腹外周靜脈血5 mL，離心后取血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清VEGF、MMP-9水平和TGF-β水平。④生活質(zhì)量。采用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量，顯著改善：評(píng)分增加＞20分；改善：增加10～20分；穩(wěn)定：評(píng)分增加或減少＜10分；下降：評(píng)分減?。?0分。有效=顯著改善+改善。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組內(nèi)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，2組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或例（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的近期療效比較 在同步治療6周后，觀察組整體療效和總有效率均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表 1。

Tab.1 Comparison of the short-term clinical effect between two groups表1 2組患者的近期療效比較 ［n=40，例（%）］

2.2 2組患者的免疫功能比較 與治療前比較，2組治療后 CD3+、CD4+比例及 CD4+/CD8+升高，CD8+比例降低（P＜0.05）；治療后，觀察組免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+比例和 CD4+/CD8+高于對(duì)照組，而 CD8+比例低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 2組患者的MMP-9、VEGF和TGF-β水平比較 治療前，2組MMP-9、VEGF和TGF-β水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，2組患者的MMP-9、VEGF和TGF-β水平均較治療前下降（P＜0.05）；治療后觀察組MMP-9、VEGF和TGF-β水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4 2組患者的生活質(zhì)量比較 觀察組生活質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組，改善總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

多數(shù)膠質(zhì)瘤患者術(shù)后需進(jìn)行放射治療，但是患者往往有放射抗拒，且腫瘤本身對(duì)放射線的敏感性及個(gè)體其他心理因素均會(huì)影響放療效果。COX-2抑制劑大多無(wú)直接的腫瘤殺傷作用，但其對(duì)多種惡性腫瘤的放、化療均具有輔助增敏作用。研究顯示，COX-2在多種惡性腫瘤組織中均高表達(dá)，而這也是其產(chǎn)生放、化療耐受的原因之一，因此抑制COX-2的表達(dá)可以在一定程度上提高放療的效果［7］。塞來(lái)昔布是COX-2選擇性抑制劑的典型代表,體外研究證實(shí)，塞來(lái)昔布具有抑制多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯等作用，對(duì)顱內(nèi)腫瘤同樣具有抑制效果［8］。事實(shí)上，腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞本身便具有COX-2高表達(dá)的特征。王飛等［9］采用免疫組織化學(xué)法研究不同惡性程度腦膠質(zhì)瘤后證實(shí)，腫瘤組織中COX-2水平與腦膠質(zhì)瘤惡性程度成正相關(guān)，與放射敏感性呈負(fù)相關(guān)。聶亮琴等［10］以不同濃度塞來(lái)昔布處理腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞和正常少突膠質(zhì)細(xì)胞24 h后發(fā)現(xiàn)，塞來(lái)昔布對(duì)正常細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞均具有增殖抑制作用，但塞來(lái)昔布對(duì)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的放射增敏作用明顯高于其對(duì)正常細(xì)胞的效果。本文研究結(jié)果顯示，觀察組近期療效和生活質(zhì)量均優(yōu)于對(duì)照組，表明惡性膠質(zhì)瘤患者在放療的同時(shí)加用塞來(lái)昔布可以提高臨床療效。李雪芹等［11］研究結(jié)果顯示，塞來(lái)昔布可以有效治療中重度癌痛，減少嗎啡用量，從而改善癌癥患者的生活質(zhì)量，與本文研究結(jié)果相符。

Tab.2 Comparison of immunologic function between two groups表2 2組患者的免疫功能比較 （n=40，±s）

Tab.2 Comparison of immunologic function between two groups表2 2組患者的免疫功能比較 （n=40，±s）

＊＊P＜0.01

組別對(duì)照組觀察組t CD4+（%）CD3+（%）治療前53.18±3.25 53.14±3.27 0.055治療后59.31±4.8 66.73±5.3 6.478＊＊t t t t 6.650＊＊13.634＊＊治療前33.26±2.85 33.21±2.87 0.078治療后40.62±3.51 47.53±4.39 7.775＊＊10.295＊＊17.268＊＊CD8+（%）治療前35.27±3.62 35.23±3.65 0.049治療后32.75±3.04 28.64±2.51 6.594＊＊3.372＊＊9.409＊＊CD4+/CD8+治療前1.02±0.13 1.03±0.11 0.371治療后1.31±0.17 1.54±0.21 5.384＊＊8.570＊＊13.606＊＊

Tab.3 Comparison of serum levels of MMP-9,TGF-β and VEGF between two groups表32組患者的MMP-9、TGF-β和VEGF水平比較 （n=40，（±s）

Tab.3 Comparison of serum levels of MMP-9,TGF-β and VEGF between two groups表32組患者的MMP-9、TGF-β和VEGF水平比較 （n=40，（±s）

＊＊P＜0.01

組別對(duì)照組觀察組t VEGF（ng/L）MMP-9（μg/L）治療前448.29±34.16 446.83±34.74 0.190治療后338.25±30.71 251.49±25.96 13.646＊＊t t t 15.151＊＊22.487＊＊治療前524.17±45.63 523.87±45.93 0.029治療后482.46±36.29 426.58±30.24 7.482＊＊4.525＊＊11.189＊＊TGF-β（ng/L）治療前32.75±10.38 32.81±10.32 0.026治療后20.47±8.15 13.57±6.49 4.189＊5.885＊＊9.981＊＊

Tab.4 Comparison of quality of life between two groups of patients表4 2組患者的生活質(zhì)量比較 ［n=40，例（%）］

免疫功能與惡性腫瘤患者的預(yù)后息息相關(guān)，T淋巴細(xì)胞亞群是人體抗腫瘤免疫反應(yīng)的重要組成部分，CD4+細(xì)胞是輔助性T細(xì)胞，可以正向調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，CD8+細(xì)胞為抑制性T細(xì)胞，可以負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，CD4+/CD8+可反映機(jī)體細(xì)胞的免疫功能狀態(tài)?？苄l(wèi)政等［12］研究顯示，晚期胃癌患者采用替吉奧聯(lián)合塞來(lái)昔布治療可以明顯提高其免疫功能，CD3+、CD4+細(xì)胞數(shù)量和CD4+/CD8+比例與對(duì)照組比較均明顯升高。本研究結(jié)果顯示，治療前2組患者的免疫功能指標(biāo)水平相近，治療后2組患者的CD3+、CD4+和 CD4+/CD8+水平較治療前上升，CD8+水平下降，且觀察組變化更明顯，表明塞來(lái)昔布對(duì)提高膠質(zhì)瘤患者的免疫功能同樣有效。

VEGF在腫瘤細(xì)胞血行轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移機(jī)制中起重要作用，主要通過(guò)提高血管通透性，刺激腫瘤組織中微血管的生長(zhǎng)，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展及轉(zhuǎn)移，血清VEGF水平與腫瘤浸潤(rùn)關(guān)系密切［13］。TGF-β信號(hào)通路的激活關(guān)系到腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤首先通過(guò)局部浸潤(rùn)，將腫瘤細(xì)胞滲入血管，在血管和淋巴管內(nèi)循環(huán)并黏附于遠(yuǎn)處位點(diǎn)并外滲，最終在遠(yuǎn)處形成新的腫瘤，這一過(guò)程均受到TGF-β信號(hào)通路相關(guān)蛋白的調(diào)控［14］。MMP-9在血管形成及腫瘤侵襲中均起著促進(jìn)性作用。本研究結(jié)果顯示，治療后 2組患者的 MMP-9、TGF-β和VEGF水平均較治療前下降，觀察組更明顯，表明塞來(lái)昔布聯(lián)合放療可抑制膠質(zhì)瘤的進(jìn)展。Li等［15］研究結(jié)果顯示，塞來(lái)昔布可以抑制MMP-9的分泌，抑制鼻咽癌細(xì)胞新生血管形成和細(xì)胞浸潤(rùn)，與本文研究結(jié)果相符。

綜上所述，塞來(lái)昔布可以提高膠質(zhì)瘤患者的放療敏感性，聯(lián)合放射治療可以提高患者的臨床療效和生活質(zhì)量，改善免疫功能，降低患者的MMP-9和VEGF水平，值得在臨床推廣應(yīng)用。

［1］李春田，劉思杰，殷增進(jìn)，等.伽馬刀治療腦膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留60例臨床療效觀察［J］.臨床軍醫(yī)雜志，2013，41（10）：1095.Li CT，Liu SJ，Yin ZJ，et al.The clinical observation of 60 cases of clinical medical complex［J］.Clinical Journal of Medical Officer，2013，41（10）：1095.doi：10.3969/j.issn.1671-3826.2013.10.053.

［2］王文彬.化療聯(lián)合三維適形放射治療腦瘤臨床分析［J］.中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2016，19（5）：68-70.Wang WB.Clinical analysis ofchemotherapy combined with three dimensional conformal radiotherapy for brain tumors［J］.Chinese Journal of Practical Nervous Diseases，2016，19（5）：68-70.doi：10.3969/j.issn.1673-5110.2016.05.041.

［3］劉志強(qiáng)，李玉輝，石文建，等.高壓氧聯(lián)合放化療同期治療對(duì)膠質(zhì)瘤術(shù)后患者康復(fù)療效的評(píng)估［J］.河北醫(yī)藥，2013，35（18）：2808-2809.Liu ZQ，Li YH，Shi WJ，et al.Evaluation of the rehabilitation effect of hyperbaric oxygen combined with radiotherapy and chemotherapy in the treatment of postoperative glioma patients［J］.Hebei Medicine，2013，35（18）：2808-2809.doi：10.3969/j.issn.1002-7386.2013.18.048.

［4］Shi D，Xiao X，Tian Y，et al.Activating enhancer-binding protein-2α induces cyclooxygenase-2 expression and promotes nasopharyngeal carcinoma growth［J］.Oncotarget，2015，6（7）：5005-5021.doi：10.18632/oncotarget.3215.

［5］Penas PM，Hess KR，F(xiàn)ich MJ，et al.Randomized phaseⅡ adjuvant factorialstudy ofdose-dense temozolomide alone and in combination with isotretinoin，celecoxib，and/or thalidomide for glioblastoma［J］.Neuro Oncol，2015，17（2）：266-273.doi：10.1093/neuonc/nou155.

［6］Kesari S，Schiff D，Henson JW，et al.Phase Ⅱ study of temozolomide，thalidomide，and celecoxib for newly diagnosed glioblastoma in adults［J］.Neuro Oncol，2008，10（3）：300-308.doi：10.1215/15228517-2008-005.

［7］李文雯，孫偉，羅敏，等.塞來(lái)昔布對(duì)鼻咽癌放射抗拒細(xì)胞株CNE-2R放射敏感性的影響［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，34（11）：1439-1444.Li WW，Sun W，Luo M，et al.Effect of celecoxib on radiosensitivity of nasopharyngeal carcinoma cell line CNE-2R［J］.Herald of Medicine，2015，34（11）：1439-1444.doi：10.3870/j.issn.1004-0781.2015.11.006.

［8］李超，成浩，肖華光，等.塞來(lái)昔布對(duì)人鼻咽癌CNE-2細(xì)胞放療的增敏作用［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2016，24（21）：3359-3363.Li C，Cheng H，Xiao HG，et al.Radiosensitization of celecoxib on human nasopharyngeal carcinoma CNE-2 cells［J］.J Mod Oncol，2016，24（21）：3359-3363.doi：10.3969/j.issn.1672-4992.2016.21.005.

［9］王飛，薛彥，宋浩，等.環(huán)氧合酶-2在原發(fā)及復(fù)發(fā)星形細(xì)胞瘤中的表達(dá)及意義［J］.中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2014，37（8）：14-16.Wang F，Xue Y，Song H，et al.Expression and significance of cyclooxygenase-2 in primary and recurrent astrocytomas［J］.Chin J Postgrad Med，2014，37（8）：14-16.doi：10.3760/cma.j.issn.1673-4904.2014.08.005.

［10］聶亮琴，周菊英，王利利，等.塞來(lái)昔布對(duì)正常腦膠質(zhì)細(xì)胞和腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞放射增敏效應(yīng)的比較及其機(jī)制［J］.中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志，2014，34（5）：342-344，375.Nie LQ，Zhou JY，Wang LL，et al.The radiosensitization effect of celecoxib on normal brain glial cells and glioma cells［J］.Chin J Radiol Med Prot，2014，34（5）：342-344，375.doi：10.3760/cma.j.issn.0254-5098.2014.05.006.

［11］李雪芹，陳曦，龔泉，等.鹽酸嗎啡緩釋片聯(lián)合塞來(lái)昔布治療晚期肺癌伴中重度癌痛的臨床分析［J］.國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2017，44（3）：165-168.Li XQ，Chen X，Gong Q，et al.Clinical analysis of Morphine Hydrochloride Sustained-release Tablets combined with celecoxib in the treatment of advanced lung cancer with moderate or severe cancer pain［J］.J Int Oncol，2017，44（3）：165-168.doi：10.3760/cma.j.issn.1673-422X.2017.03.002.

［12］寇衛(wèi)政，楊留中，褚秀峰，等.替吉奧聯(lián)合塞來(lái)昔布治療晚期胃癌療效觀察［J］.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，32（4）：336-339.Kou WZ，Yang LZ，Zhu XF，et al.S-1 combined with celecoxib in the treatment of advanced gastric cancer clinical observation［J］.J Xinxiang Med Coll，2015，32（4）：336-339.doi：10.7683/xxyxyxb.2015.04.013.

［13］謝欣怡，鮑紅光，張勇.塞來(lái)昔布抑制非小細(xì)胞肺癌作用機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.臨床麻醉學(xué)雜志，2014，30（5）：516-519.Xie XY，Bao HG，Zhang Y.Research progress in inhibition of celecoxib in non-small cell lung cancer mechanism of［J］.Journal of Clinical Anesthesiology，2014，30（5）：516-519.

［14］袁方，李偉，劉丙麗，等.惡性腦膠質(zhì)瘤同步放化療后血清TGF-β和GFAP濃度變化及其臨床意義［J］.實(shí)用癌癥雜志，2017，32（5）：722-724，734.Yuan F，Li W，Liu BL，et al.Changes and clinical significance of serum TGF-beta and GFAP concentrations in patients with malignant glioma after concurrent chemoradiotherapy［J］.The Practical Journal of Cancer，2017，32（5）：722-724，734.doi：10.3969/j.issn.1001-5930.2017.05.008.

［15］Li WW，Long GX，Liu DB，et al.Cyclooxygenase-2 inhibitors celecoxib suppresses invasion and migration of nasopharyngeal carcinoma cell lines through a decrease in matrix metallproteinase-2 and-9 activity［J］.Pharmazie，2014，69（2）：132-137.