暴宇 李榮山

衰老常常被定義為在成年期隨著增齡變化，其患病易感性增高和存活可能性的進(jìn)行性降低。過去衰老被認(rèn)為是不可逆的、不斷進(jìn)展的自然過程，然而近20年來認(rèn)為衰老受基因編碼影響，受信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄調(diào)控，具有可調(diào)控因素[1]。衰老過程中眾多器官的結(jié)構(gòu)和功能都會(huì)發(fā)生相應(yīng)的一些改變，腎臟的衰老可能與多方面因素有關(guān)，包括細(xì)胞因子、生長因子、凋亡、活性氧、晚期糖基化終末產(chǎn)物AGEs等，另外遺傳改變、飲食及并發(fā)癥也起了很重要的作用[2]。本文旨在探討衰老腎臟的結(jié)構(gòu)、生理變化，老年人腎臟疾病的特點(diǎn)，從而幫助深入研究衰老與腎臟之間的關(guān)系。

1 衰老腎臟的結(jié)構(gòu)變化

1.1 宏觀結(jié)構(gòu)改變

衰老腎臟的宏觀結(jié)構(gòu)改變包括腎皮質(zhì)減少，50歲前的髓質(zhì)增加，腎表面粗糙不平以及更多、更大的腎囊腫。

1.1.1 重量與體積 腎臟重量50歲前逐步增加，50～60歲以后開始減少，70～80歲減少可達(dá)到20%～30%[3]。有學(xué)者[4-5]認(rèn)為其重量的減輕可能與腎單位的喪失有關(guān)，但殘余腎單位代償性肥大使腎臟體積無明顯減小。然而2014年的一項(xiàng)研究[6]結(jié)果表明腎臟體積在50歲以前保持相對(duì)穩(wěn)定，并且這種相對(duì)穩(wěn)定是腎皮質(zhì)體積隨年齡減少，而髓質(zhì)體積增加的結(jié)果。在50歲之后皮質(zhì)繼續(xù)減少，而髓質(zhì)不再增加導(dǎo)致腎臟體積開始減少。

1.1.2 腎囊腫 隨著年齡的增長，實(shí)質(zhì)腎囊腫的發(fā)生率及大小顯著增加，并且腎血管平滑肌瘤以及腎盂旁囊腫的發(fā)生也會(huì)增加。在健康成年人中，實(shí)質(zhì)腎囊腫的發(fā)生率與更大的體形、高血壓、蛋白尿、男性也有一定的聯(lián)系。但對(duì)于腎盂旁腎囊腫來說，其發(fā)生率與高血壓及蛋白尿并無明顯聯(lián)系，這也與腎盂旁腎囊腫和實(shí)質(zhì)腎囊腫起源不同相一致。

1.2 微觀結(jié)構(gòu)改變

衰老腎臟的微觀改變[4]包括腎小球硬化、基底膜的增厚、系膜基質(zhì)增寬、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化、動(dòng)脈硬化、腎單位減少以及殘余腎單位的代償性肥大等。

1.2.1 腎硬化 Rule AD等人[7]通過對(duì)1 203個(gè)健康志愿者進(jìn)行腎穿刺活檢，發(fā)現(xiàn)年齡越大，腎硬化的發(fā)生率越高。在慢性腎臟疾病當(dāng)中也會(huì)出現(xiàn)腎小球硬化，很難鑒別是由疾病導(dǎo)致還是正常的衰老過程，Kremers WK等[8]對(duì)2 052個(gè)活體腎移植捐贈(zèng)者進(jìn)行腎活檢，估算出正常各年齡段腎小球硬化數(shù)最大值95%參考值范圍（表1），若硬化數(shù)超過此參考范圍，則為病理損傷所致。例如：50～54歲的正常人，若腎穿切片中有20個(gè)腎小球，則硬化的腎小球數(shù)目不能超過3個(gè)。

表1 全腎小球硬化數(shù)目上限（基于不同年齡段及切片中腎小球的數(shù)量）

動(dòng)脈硬化是衰老腎臟的主要特點(diǎn)，主要表現(xiàn)為血管內(nèi)膜纖維增生，動(dòng)脈內(nèi)膜及中膜膠原纖維增多，管壁增厚，管腔狹窄。除此以外還可以看到小動(dòng)脈的玻璃樣變，它是由血漿蛋白質(zhì)在血管壁沉積導(dǎo)致的，更常見于高血壓及糖尿病改變。這些血管結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致了外皮質(zhì)層腎小球的硬化以及局部小管萎縮及間質(zhì)纖維化。而血管內(nèi)膜纖維增生會(huì)導(dǎo)致腎小球的硬化及包膜下的瘢痕改變[2]，繼之近髓腎小球高濾過損傷，代償性肥大導(dǎo)致其硬化[2]。

1.2.2 腎單位減少及代償性肥大 腎單位肥大常見于糖尿病及肥胖人群。在這些人群中，腎單位數(shù)量減少，殘余的功能性腎單位肥大，且通常腎小球肥大比腎小管肥大更為明顯，但由于腎小球僅占腎皮質(zhì)的4%，所以腎單位的肥大主要?dú)w因于腎小管肥大。目前衰老的并發(fā)癥愈發(fā)多見，腎小球的肥大也多見于這些人群中，但在對(duì)于沒有肥胖、糖尿病的健康老年人的研究中，并沒有發(fā)現(xiàn)腎小球的肥大。所以，健康的老齡化會(huì)導(dǎo)致腎小管的肥大，而腎小球的肥大則不明顯[9]。

2 衰老腎臟的功能變化

2.1 腎小球?yàn)V過率降低

一項(xiàng)關(guān)于548個(gè)正常研究對(duì)象研究[10]結(jié)果示：肌酐清除率的下降與年齡呈線性關(guān)系，30歲時(shí)140 ml/（min·1.73 m2），80歲時(shí)下降至97 ml/（min·1.73 m2）。多項(xiàng)縱向研究[11]表明正常人肌酐清除率以0.75 ml/（min·year）速度下降，其中1/3的研究對(duì)象在隨訪過程中腎功能無明顯下降。腎小球?yàn)V過率下降的原因可能是衰老腎臟血流動(dòng)力學(xué)與結(jié)構(gòu)變化導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管血流量降低，腎小球?yàn)V過系數(shù)降低[12]，另外氧化應(yīng)激[13]、吸煙、纖維蛋白原水平改變、收縮壓升高等危險(xiǎn)因素也參與其中[11]。還有一種解釋是老年人肌肉含量減少，機(jī)體為了維持相對(duì)穩(wěn)定的血肌酐水平，肌酐清除率下降。另外值得注意的是，尿白蛋白排泄率并不會(huì)隨正常的衰老過程發(fā)生變化[7]。

2.2 腎小管功能減退

腎小球?yàn)V過率改變的同時(shí)，常伴有小管功能的改變，包括對(duì)尿液的濃縮稀釋功能減退，維持水電解質(zhì)平衡能力下降，小管上皮離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能受損，對(duì)藥物及有毒物質(zhì)排泄能力降低[2]。老年人尿液最低滲透壓為92 mOsmol/kg，而年輕人最低可達(dá)52 mOsmol/kg[14]。在30歲以前尿液的最大濃縮功能是正常的，此后每10年降低30 mOsmol/kg[14]。

3 老年人的腎臟疾病

老年人原發(fā)性腎小球疾病在流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、診斷、治療方面有別于成人，老年人合并癥多、存活時(shí)間短、腎穿刺活檢并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，并且免疫抑制劑的相關(guān)副作用為其診斷和治療帶來困難。國內(nèi)關(guān)于老年人腎穿刺活檢病理譜[15]得出的結(jié)果為原發(fā)性腎小球疾病比繼發(fā)性多，占54.88%。其中原發(fā)性腎小球疾病當(dāng)中特發(fā)性膜性腎?。╥MN）占第一位，IgA腎病占第二位，而成年人首要的則是IgA腎病。ANCA相關(guān)性血管炎（AAV）占繼發(fā)性腎小球疾病的第一位，同時(shí)也是導(dǎo)致腎性腎損傷（AKI）的主要原因。國內(nèi)的另一項(xiàng)研究[16]也得出了相似的結(jié)論，但繼發(fā)性腎臟疾病的首位是糖尿病腎病。這可能與選擇腎穿刺活檢的指征不同有關(guān)，有些中心可能不傾向于給糖尿病患者做腎穿。

衰老導(dǎo)致的腎臟結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生的改變使老年人急性腎損傷（AKI）的發(fā)生率更高[17]，但與年齡有關(guān)的腎功能衰退對(duì)預(yù)期壽命的影響很小。老年人腎血管的結(jié)構(gòu)改變及對(duì)血管活性物質(zhì)及藥物反應(yīng)性變化，使得老年人更容易發(fā)生缺血性急性腎損傷，尤其是那些使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑ACEI及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑ARB的老年人[16]。然而有研究認(rèn)為RAS阻滯劑可以延緩腎臟衰老，因?yàn)樗ダ峡蓪?dǎo)致全身及腎臟局部RAS系統(tǒng)的活性及反應(yīng)性改變，RAS系統(tǒng)的改變被認(rèn)為在老年人腎改變甚至損傷當(dāng)中有重要作用[18]。老年人的腎小管上皮細(xì)胞更容易受到缺血及有毒物質(zhì)等損傷打擊，再加上老年人經(jīng)常同時(shí)應(yīng)用多種藥物，如NSAIDs、ACEIs、他汀類藥物、造影劑，增加了老年人發(fā)生急性腎損傷的機(jī)率[16]。

由于衰老可以導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率下降，對(duì)于單純表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率下降的老年人是否診斷為慢性腎臟病（CKD）這一問題存在爭(zhēng)議。臨床上常用Cockcroft-Gault公式或者M(jìn)DRD來估算腎小球?yàn)V過率，當(dāng)用于評(píng)估老年人的腎功能時(shí)，各有優(yōu)缺點(diǎn)。Glassock RJ[19]認(rèn)為目前基于腎小球?yàn)V過率的CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)有年齡校正以正確反映衰老在其中所起的作用。有觀點(diǎn)認(rèn)為對(duì)于只有單純GFR降低的老年人，CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)放寬到＜45 ml/（min·1.73 m2）[20]。

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