劉文師 劉婷婷 孫光為 富大智

手術(shù)是治療原發(fā)性肝癌的一項(xiàng)重要方案，但傳統(tǒng)手術(shù)操作可能會(huì)對(duì)肝癌組織造成過度擠壓，導(dǎo)致惡性腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子釋放并進(jìn)入血液循環(huán)，引起患者術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[1]，且手術(shù)對(duì)肝臟正常組織的損傷也會(huì)造成嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)，影響患者預(yù)后[2]。精準(zhǔn)肝切除術(shù)因能準(zhǔn)確地處理病灶，并有效保護(hù)機(jī)體內(nèi)的正常組織，已得到臨床的廣泛應(yīng)用[3]，但老年患者由于術(shù)中出血量更大、機(jī)體耐受力更差等原因，會(huì)嚴(yán)重降低精準(zhǔn)肝切除術(shù)的臨床療效。基于此，本研究從精準(zhǔn)肝切除術(shù)后血清惡性生物學(xué)標(biāo)志物及機(jī)體應(yīng)激性創(chuàng)傷方面，對(duì)老年原發(fā)性肝癌手術(shù)患者術(shù)后情況進(jìn)行探討，旨在為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2014年1月—2016年12月于我院接受手術(shù)切除治療的118例老年原發(fā)性肝癌患者根據(jù)手術(shù)方案分組，觀察組：45例，接受精準(zhǔn)肝切除術(shù)治療，男29例、女16例，年齡60～74歲、平均（65.4±3.7）歲，體質(zhì)量45～73 kg、平均（60.7±3.1）kg。對(duì)照組：73例，接受常規(guī)肝切除術(shù)治療，男47例、女26例，年齡60～76歲、平均（66.0±3.8）歲，體質(zhì)量43～75 kg、平均（61.5±3.3）kg。兩組性別、年齡、體質(zhì)量對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡≥60歲。（2）美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)病情分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。（3）術(shù)前經(jīng)病理確診為原發(fā)性肝癌，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。（4）腫瘤形態(tài)滿足如下任一條：①單發(fā)腫瘤且直徑≤5 cm；②單發(fā)腫瘤且直徑＞5 cm，但表面光滑，邊界清楚或有假包膜形成，肝組織受腫瘤破壞部分＜30%或≥30%但對(duì)側(cè)肝臟代償增大達(dá)全肝50%以上；③多發(fā)腫瘤，結(jié)節(jié)1～2個(gè)，局限于肝臟一段或一葉。（5）肝功能Child-pugh分級(jí)A～B級(jí)，吲哚靛青綠15 min儲(chǔ)留率＜30%。（6）第一、二肝門及下腔靜脈均未受腫瘤侵犯，門靜脈主支無癌栓。（7）術(shù)前血紅蛋白＞120 g/L，紅細(xì)胞比容＞35%。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）合并全身感染。（2）合并其他重要臟器功能不全及其它肝臟疾病患者。（3）合并凝血功能障礙。（4）近2周內(nèi)應(yīng)用影響血小板功能及凝血功能的藥物。

1.4 治療方法

對(duì)照組采用常規(guī)肝切除術(shù)，術(shù)前初步檢查腫瘤位置，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)制定手術(shù)方案。術(shù)中預(yù)先標(biāo)記，采用常規(guī)阻斷血管，以鉗夾法斷肝，縫合肝斷面，放置引流，縫合切口。觀察組采用精準(zhǔn)肝切除治療，術(shù)前采用三維重建等技術(shù)規(guī)劃手術(shù)切除區(qū)域，聯(lián)合Child-pugh分級(jí)、門靜脈高壓征象等作出術(shù)前安全評(píng)估。術(shù)中采用超聲定位標(biāo)記肝切除線，選擇性阻斷患側(cè)入肝血流，應(yīng)用彭氏多功能手術(shù)解剖器（PMOD）沿切除線切開肝包膜，刮扒肝實(shí)質(zhì)至病肝完全切除，不縫合肝斷面，僅采用電凝處理小滲血、采用縫合結(jié)扎方案處理較大出血點(diǎn)及膽漏，以蒸餾水沖洗肝斷面，確定無膽漏及出血后，以止血紗布覆蓋創(chuàng)面，放置腹腔引流管[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)指標(biāo)

（1）手術(shù)效果指標(biāo)：手術(shù)時(shí)間、肝切除期間失血量、術(shù)后恢復(fù)效果等；（2）肝功能及應(yīng)激指標(biāo)，包括術(shù)前、術(shù)后3 d時(shí)血清總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）水平；（3）血清肝癌相關(guān)惡性生物學(xué)標(biāo)志物水平，參考既往研究[5-6]，重點(diǎn)納入肝癌活力因子及JAK/STAT信號(hào)通路相關(guān)分子指標(biāo)，肝癌活力因子包括血清胸苷激酶1（TK1）、Polo樣激酶1（Plk1）、B細(xì)胞淋巴瘤蛋白2（Bcl-2），JAK/STAT信號(hào)通路相關(guān)分子指標(biāo)包括兩面神激酶（JAK）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）1、STAT3、STAT5水平，均采用western-blotting法檢測(cè)，本研究?jī)H在術(shù)后3 d時(shí)對(duì)所有患者檢測(cè)上述指標(biāo)水平，且各指標(biāo)均按目的蛋白灰度值/內(nèi)參蛋白β-actin灰度值計(jì)算含量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用獨(dú)立樣本及配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料計(jì)算構(gòu)成比，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)效果對(duì)比

兩組手術(shù)均成功，未見圍術(shù)期死亡病例。觀察組手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組肝切除期間失血量、術(shù)后肛門排氣時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率、切緣癌殘留率對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組手術(shù)效果對(duì)比[（±s），n（%）]

表1 兩組手術(shù)效果對(duì)比[（±s），n（%）]

觀察組（45） 244.7±31.5 207.5±18.2 82.7±5.3 4（8.9） 1（2.2）對(duì)照組（73） 178.5±40.7 203.1±19.1 84.2±6.8 10（13.7） 5（6.8）t/χ2 值 9.320 1.237 1.262 0.443 0.130 P值 0.000 0.218 0.210 0.506 0.719

2.2 兩組手術(shù)前后肝功能及應(yīng)激指標(biāo)變化情況對(duì)比

術(shù)前兩組間肝功能指標(biāo)、應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后觀察組TBIL、ALT、AST、CRP、IL-6、WBC等指標(biāo)均低于對(duì)照組（P＜0.05）。術(shù)前，術(shù)后兩組內(nèi)TBIL、ALT、AST、CRP、IL-6均上升，對(duì)照組WBC上升（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組術(shù)后3 d時(shí)血清惡性生物學(xué)標(biāo)志物水平對(duì)比

術(shù)后3 d時(shí)，觀察組血清TK1、Plk1、Bcl-2、JAK、STAT1、STAT3、STAT5水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

3 討論

精準(zhǔn)肝切除是現(xiàn)階段逐步興起的重要肝癌治療方案，其強(qiáng)調(diào)微創(chuàng)、快速康復(fù)，除要求精準(zhǔn)地切除病灶外，該方案還包括精確的術(shù)前評(píng)估、精密的術(shù)式設(shè)計(jì)及精良的術(shù)后管理[7-8]。既往研究[9-10]雖能證實(shí)精準(zhǔn)肝切除具備操作精準(zhǔn)等優(yōu)勢(shì)，但仍有一定不足，如未考慮到老年患者增齡性變化對(duì)身體基礎(chǔ)功能的影響。

本研究結(jié)果顯示，觀察組TBIL、ALT、AST顯著低于對(duì)照組，提示老年患者雖基礎(chǔ)肝功能顯著下降，但精準(zhǔn)肝切除保護(hù)殘肝功能的效果依舊顯著。這是因?yàn)榫珳?zhǔn)肝切除不會(huì)或僅選擇性阻斷肝臟血流，且采用PMOD手術(shù)器械，同時(shí)殘余肝斷面開放，有助于降低剩余肝臟組織的缺血再灌注損傷[11]。且能幫助醫(yī)師發(fā)現(xiàn)肝臟離斷面的各管道系統(tǒng)，有助于術(shù)中準(zhǔn)確、可靠地處理各管道，從而保留殘肝的血供和回流，保護(hù)殘肝功能[12]。此外，本研究結(jié)果還顯示，觀察組術(shù)后3 d時(shí)CRP、IL-6、WBC水平均低于對(duì)照組，提示精準(zhǔn)肝切除術(shù)對(duì)肝臟的損傷較小，患者術(shù)后機(jī)體的全身性應(yīng)激反應(yīng)較輕。面對(duì)需實(shí)施手術(shù)但身體基礎(chǔ)功能較差的患者，精準(zhǔn)肝切除具有一定的優(yōu)勢(shì)[13]。

有研究顯示，肝臟組織癌變過程中，存在多種惡性分子表達(dá)異常，推測(cè)這些分子直接參與了腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，若手術(shù)操作中對(duì)肝癌病灶處理不佳，可能導(dǎo)致肝癌組織中該分子釋放入血，從而引發(fā)術(shù)后癌癥轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)[14]。既往報(bào)道也顯示，TK1、Plk1、Bcl-2等均從不同環(huán)節(jié)參與了肝癌細(xì)胞的生物學(xué)過程，且在肝臟組織中存在高表達(dá)現(xiàn)象[15-16]。本研究觀察組術(shù)后血清TK1、Plk1、Bcl-2、JAK、STAT1、STAT3、STAT5水平均顯著低于對(duì)照組，提示精準(zhǔn)肝切除能夠有效預(yù)防上述分子入血，這對(duì)預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有一定作用。原發(fā)性肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移過程還可能涉及到多種信號(hào)通路的激活及下游惡性生物學(xué)分子的表達(dá)。JAK/STAT信號(hào)通路是介導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)向細(xì)胞核轉(zhuǎn)導(dǎo)的快速信號(hào)通路，報(bào)道顯示在肝癌組織中該信號(hào)通路被激活，且與腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期調(diào)控密切相關(guān)[17]。本研究觀察組術(shù)后血清中該信號(hào)通路多種分子表達(dá)高于對(duì)照組，也提示觀察組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率可能更低。

綜上所述，精準(zhǔn)肝切除術(shù)治療老年肝癌，能有效減輕手術(shù)對(duì)肝功能的近期損傷及機(jī)體全身性應(yīng)激反應(yīng)，且有助于減少肝癌相關(guān)惡性生物學(xué)分子釋放入血，進(jìn)而有利于降低復(fù)發(fā)率。

表2 兩組手術(shù)前后肝功能及應(yīng)激指標(biāo)變化情況（±s）

表2 兩組手術(shù)前后肝功能及應(yīng)激指標(biāo)變化情況（±s）

注：＊與治療前對(duì)比，P＜0.05。#與觀察組治療后對(duì)比，P＜0.05

觀察組（45） 治療前 16.3±3.1 73.8±10.3 72.8±8.8 5.1±1.3 69.7±6.8 6.3±3.2治療后 25.1±6.3＊ 187.6±12.8＊ 193.4±15.3＊ 88.4±9.3＊ 82.4±8.0＊ 6.1±1.1對(duì)照組（73） 治療前 16.4±3.3 72.9±10.7 73.3±10.2 5.3±1.7 68.3±7.1 6.1±3.0治療后 28.2±6.5＊# 342.7±15.8＊# 338.3±18.1＊# 117.4±12.1＊# 98.4±10.2＊# 12.5±1.4＊##t值 2.546 52.857 44.730 13.759 8.956 26.087#P值 0.012 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表3 兩組術(shù)后3 d時(shí)血清惡性生物學(xué)標(biāo)志物水平對(duì)比（±s）

表3 兩組術(shù)后3 d時(shí)血清惡性生物學(xué)標(biāo)志物水平對(duì)比（±s）

觀察組（45） 26.3±3.7 33.8±5.2 28.2±3.1 37.1±6.1 23.4±3.8 27.4±5.3 25.4±4.2對(duì)照組（73） 93.4±13.7 96.2±18.2 103.5±12.2 98.2±12.4 93.3±15.4 107.6±17.1 103.8±15.3 t值 39.571 38.406 50.173 35.676 36.997 37.273 41.328 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

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