袁曉梅，李華旭，孫致遠(yuǎn)，高新愿，楊小花

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河南 衛(wèi)輝 453100；2.南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部，江西 南昌 300061；3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院國際教育學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)為一種慢性炎性疾病，反復(fù)的急性加重會(huì)導(dǎo)致疾病快速進(jìn)展，而其疾病進(jìn)展表現(xiàn)為氧化應(yīng)激、黏液分泌過多、炎性細(xì)胞浸潤、血管平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)增加。血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A，SAA)是一類具有免疫調(diào)節(jié)作用的載脂蛋白，能清除機(jī)體的病原菌，但也是一種急性期炎癥蛋白，能夠上調(diào)白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)等多種炎性因子的表達(dá)，還可引起肺功能下降，出現(xiàn)阻塞性通氣功能障礙。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是一種含有巰基的化合物，作為黏液溶解劑廣泛應(yīng)用于臨床，祛痰效果良好、安全，其作為抗氧化劑具有直接和間接的抗自由基作用，因此，其在COPD治療中的作用日益被重視[1]。本研究旨在探討NAC對(duì)COPD急性加重期患者病情變化及血清炎性因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科2014年1月至2017年6月收治的發(fā)病24 h以內(nèi)入院的COPD急性加重期患者150例為研究對(duì)象，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)《慢性阻塞性肺病診治指南》中COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，并按《慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預(yù)防全球策略(2011年修訂版)》指南分級(jí)診斷為中、重度COPD[2]。150例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組75例。對(duì)照組：男42例，女33例，年齡47～82 (64.1±10.8)歲；觀察組：男39例，女36例，年齡49～81(65.8±12.1)歲；2組患者年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選者均簽署知情同意書。

1.2治療方法患者均于入院后1 h內(nèi)開始常規(guī)治療，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(美國輝瑞制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20130301)40 mg，加入50 g·L-1葡萄糖注射液 100 mL 靜脈滴注，每日1次，5 d后停用；多索茶堿注射液(黑龍江省福和華星制藥公司，國藥準(zhǔn)字H20000304) 0.2 g，加入50 g·L-1葡萄糖注射液 100 mL靜脈滴注，每12 h 1次；硫酸特布他林霧化液(英國AstraZeneca AB公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào) H20140108)5 mg，霧化吸入，每12 h 1次；吸入用布地奈德混懸液(4 mL2 mg)(英國AstraZeneca AB公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20140475)8 mL(4 mg)，霧化吸入，每12 h 1次；根據(jù)病情選用抗感染藥物。觀察組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予NAC泡騰片(浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20057334) 600 mg，口服，每日2次。療程均為2周

1.3肺功能測(cè)定所有入選患者于治療前及治療14 d后，于同一時(shí)間段使用肺功能檢測(cè)儀(德國耶格公司)測(cè)量肺功能，記錄患者的1秒用力呼氣量占預(yù)計(jì)值百分比(the percentage of forced expiratory volume in one second to predicted value，F(xiàn)EV1% pred)、用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(the percentage of forced vital capacity to expected，F(xiàn)VC% pred)、1秒用力呼氣量/用力肺活量(forced expiratory volume in one second /forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC)。

1.4血清SAA、IL-6及TNF-α水平測(cè)定所有入選患者于治療前、治療14 d后抽取清晨空腹肘靜脈血3 mL，4 ℃下3 500 r·min-1離心15 min，分離血清，置-20 ℃冰箱保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清SAA、TNF-α、IL-6水平，所用試劑盒購自美國RD公司，按試劑盒說明書方法進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.12組患者肺功能變化比較結(jié)果見表1。治療前2組患者FEV1%pred、FVC%pred及FEV1/FVC比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，2組患者治療14 d后FEV1%pred、FVC%pred及FEV1/FVC均顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療14 d后，觀察組患者FEV1%pred、FVC%pred及FEV1/FVC均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表12組患者治療前后肺功能比較

組別nFEV1%pred/%治療前治療后FVC%pred/%治療前治療后FEV1/FVC/%治療前治療后對(duì)照組7535．01±10．65 59．82±11．59a73．05±18．5681．37±20．41a40．36±11．1473．61±21．25a觀察組7538．48±12．3170．28±13．47ab72．58±17．9488．39±23．35ab39．74±12．6179．27±23．09ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較bP<0.05。

2.22組患者治療前后血清SAA、TNF-α、IL-6水平比較結(jié)果見表2。治療前2組患者血清SAA、TNF-α、IL-6水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療14 d后，2組患者血清SAA、TNF-α、IL-6水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療14 d后，觀察組患者血清SAA、TNF-α、IL-6水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表22組患者治療前后血清SAA、TNF-α、IL-6水平比較

組別nSAA/(mg·L-1)治療前治療后TNF?α/(μg·L-1)治療前治療后IL?6/(ng·L-1)治療前治療后對(duì)照組7515．32±3．9511．31±2．18a501．62±98．31407．37±115．02a20．89±3．7211．84±2．52a觀察組7514．83±2．929．20±1．69ab532．37±112．55332．46±102．14ab19．04±4．017．34±1．84ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較bP<0.05。

3 討論

COPD的主要特征是不完全可逆的氣流受限，而且氣流受限常常進(jìn)行性加重[3]。COPD的影響因素很多，吸煙、環(huán)境污染、有害氣體吸入、缺氧、感染等均可導(dǎo)致疾病加重，目前普遍認(rèn)為，在呼吸道感染時(shí)，炎癥反應(yīng)增加了COPD患者體內(nèi)的氧化負(fù)荷，進(jìn)一步上調(diào)炎性因子表達(dá)，進(jìn)而加重COPD患者的呼吸道黏膜炎癥反應(yīng)，從而使呼吸道內(nèi)分泌物增多，呼吸道阻力增加，誘發(fā)呼吸道痙攣，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，同時(shí)呼吸道聚積了大量的炎性細(xì)胞，這些炎性細(xì)胞與細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)之間相互作用，造成呼吸道壁的受損和肺組織的破壞，引發(fā)了COPD的發(fā)生和發(fā)展[4]。

SAA是一類包括4種同源體(SAA1、SAA2、SAA3和SAA4)的高度異質(zhì)性蛋白家族，在炎癥反應(yīng)刺激下，這種急性反應(yīng)物的濃度會(huì)急劇升高[5]。SAA能清除機(jī)體的病原菌，有利于患者的恢復(fù)，但作為一個(gè)炎癥標(biāo)志物，其本身也具有很強(qiáng)的致炎作用[6]。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)，SAA的干預(yù)能夠上調(diào)內(nèi)皮及單核-巨噬細(xì)胞系中IL-6、TNF-α等炎性因子的表達(dá)[7]。IL-6、TNF-α是影響免疫功能的炎性因子[8]。TNF-α具有廣泛的生物學(xué)活性，可促使炎性細(xì)胞活化及趨化，參與炎癥反應(yīng)過程[9-13]。IL-6是由活化的T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的因子，其水平高低可反映機(jī)體炎癥程度[14]。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)SAA的干預(yù)能上調(diào)內(nèi)皮及單核-巨噬細(xì)胞系中IL-1、IL-6、TNF-α等炎性因子的表達(dá)[15]。在臨床中，SAA的變化在客觀上可以反映COPD患者病情的輕重。NAC是一種含巰基化合物，具有直接和間接的抗自由基作用。研究顯示，NAC可有效預(yù)防COPD的急性發(fā)作[16]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，NAC能減少COPD患者體內(nèi)TNF-α的產(chǎn)生與表達(dá)[17]，升高老年肺炎患者體內(nèi)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，降低TNF-α水平，對(duì)老年肺炎患者具有免疫調(diào)節(jié)作用[18]，可以通過清除自由基，增加總超氧化物歧化酶的活性[19]，提高機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力，并可減少炎性細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子的產(chǎn)生[20]。

本研究中，觀察組患者在對(duì)照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予NAC泡騰片(主要成分為NAC)，結(jié)果顯示，治療前2組COPD急性加重期患者的肺功能指標(biāo)和血清SAA、TNF-α、IL-6水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組患者給予常規(guī)治療，而觀察組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用NAC，治療14 d后，2組患者FEV1%pred、FVC%pred及FEV1/FVC均較治療前顯著增高，而且觀察組患者FEV1%pred、FVC%pred及FEV1/FVC均高于對(duì)照組，提示NAC可顯著改善COPD患者肺功能。治療14 d后，2組患者血清SAA、TNF-α、IL-6水平均較治療前顯著降低，而且觀察組患者血清SAA、TNF-α、IL-6水平均顯著低于對(duì)照組，提示加用NAC可以更加有效地降低COPD患者血清SAA水平，下調(diào)IL-6、TNF-α等炎性因子的表達(dá)，從而有效減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用NAC可有效改善COPD急性加重期患者的肺功能，并減少炎性因子釋放，有效減輕機(jī)體炎性反應(yīng)。

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