葉 妮 李國陵 程曉東

(上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院臨床免疫研究所,上海 200437)

多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis,MS)是最常見的中樞神經系統(tǒng)(Central nervous system,CNS)的自身免疫性疾病，其發(fā)病機制尚未明確。目前大多數學者認為其發(fā)病的關鍵是CD4+T細胞(主要是Th1和Th17)在外周自身髓鞘抗原的作用下異常激活，破壞血腦屏障(Blood brain barrier,BBB)，在CNS內經抗原提呈細胞(Antigen presenting cell,APC)進一步激活，分泌大量炎性細胞因子攻擊髓鞘，進而導致神經元死亡和軸突變性，引起一系列神經癥狀[1]。炎性細胞浸潤和脫髓鞘是MS主要的病理特征，相關的病理研究多在其動物模型實驗性自身免疫性腦脊髓膜炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)中開展。在CNS中，少突膠質細胞(Oligoden-drocyte,OL)是髓鞘形成細胞，神經小膠質細胞(Microglia,MG)是主要免疫效應細胞，星形膠質細胞(Astrocyte,AST)也具有免疫和分泌功能，三者與脫髓鞘和髓鞘再生過程密切相關。本文綜述MG在EAE脫髓鞘和髓鞘再生中的直接作用機制，及其通過AST產生的間接作用機制及進展。

1 OL在EAE脫髓鞘和髓鞘再生中的作用

OL可形成致密、絕緣的多層膜性結構包繞軸突，即髓鞘，在促進神經元動作電位的跳躍式傳遞、營養(yǎng)軸突和維持神經可塑性中發(fā)揮重要作用。OL的損傷是脫髓鞘的直接原因，髓鞘再生也有賴于它的重新聚集。OL、AST和神經元均由神經干細胞發(fā)育分化而來，其中OL系可依據抗原表達、形態(tài)和功能特征可劃分為5個漸變的發(fā)展階段：前O2A祖細胞、O2A祖細胞、原OL、未成熟OL和OL。發(fā)育階段早于OL的細胞統(tǒng)稱為少突膠質前體細胞(Oligodendrocyte precursor cell,OPC)。促進OPC生存、遷移和增殖的細胞因子會抑制OPC的分化，如音猬因子(Shh)、血小板衍生生長因子AA (PDGF-AA)、成纖維細胞生長因子-2、趨化因子CXCL12等。也有胰島素樣生長因子-1、腦源性神經營養(yǎng)因子既可促進OPC增殖，也可促進其分化[2]。增殖分化后的OPC遷移至軸突附近，突起延伸并黏附至軸突，進一步發(fā)育為成熟的OL螺旋狀包繞在軸突上，形成髓鞘。OL可以一個細胞同時發(fā)出多個板狀突起包繞數條以至數十條的軸突，形成多條有髓神經纖維。

EAE是用髓鞘特異性抗原致敏易感動物，產生與MS相似的病理過程和臨床表現(xiàn)的模型，已成為研究神經免疫學的主要工具。EAE的CNS內有大量炎性細胞浸潤，其中直接損傷OL的細胞因子以Th1和MG分泌的腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)和干擾素-γ(Interferon-γ,IFN-γ)為主導。TNF-α誘導OL凋亡的機制已經被很好地揭示，如促進凋亡誘導因子移位到細胞核、上調TNF相關凋亡誘導配體的誘騙受體3、4的表達、活化半胱天冬酶(Caspase)1、3、8等[3]。以往發(fā)現(xiàn)IFN-γ可通過促進FasR的表達引起OL的凋亡，最近新發(fā)現(xiàn)IFN-γ可激活胰內質網的未折疊蛋白應答，引起OL內質網的應激反應直接損傷OL[4]。值得一提的是，近來OL的損傷是CNS內炎癥反應的原因還是結果引起了爭議，這將MS的發(fā)病機制上升到更加復雜的高度。有研究使用轉基因小鼠誘導性耗竭OL，發(fā)現(xiàn)OL丟失后出現(xiàn)了CD4+T細胞浸潤到CNS的現(xiàn)象，隨后由CNS內APC引起的炎癥反應引發(fā)的是二次大規(guī)模脫髓鞘，即有可能是OL的丟失觸發(fā)了髓鞘的自身免疫反應，引起MS[5]。盡管這個爭議暫無定論，可以肯定的是CNS內的炎癥反應極大地加速了OL的損傷。

OL是不能有絲分裂的細胞，丟失的OL必須由OPC分化補充，即髓鞘再生[6]。通常自發(fā)的髓鞘再生緊隨脫髓鞘而發(fā)生，但是脫落的髓鞘碎片可激活補體，加重CNS內免疫應答，抑制髓鞘再生，也破壞殘存的髓鞘[7]。高代謝活性、高能量需求、低抗氧化能力的OL對微環(huán)境的變化十分敏感，極易影響其成鞘能力。有研究表明，在炎癥環(huán)境中，OPC比成熟的OL更敏感，更易受到損傷[8]。AST形成的膠質瘢痕作為物理屏障極大地影響了髓鞘再生，在EAE中已觀察到OPC可以遷移到脫髓鞘區(qū)域，但是會被困在邊緣，不能穿透到損傷內部[9]。因此隨著EAE的病情進展，最終脫髓鞘部位的OPC減少，髓鞘再生是不完全的，甚至是失敗的。

2 MG的功能特點

MG不僅具有結構支持、營養(yǎng)軸突和修剪突觸等功能，作為CNS定居的巨噬細胞，也是CNS的主要免疫效應細胞，還具有免疫監(jiān)視、提呈抗原和應答損傷的功能。依據巨噬細胞的分類，可將MG分為靜息態(tài)M0型、促炎態(tài)M1型和抗炎態(tài)M2型。健康狀態(tài)下，M0型MG呈分支狀形態(tài)，發(fā)揮監(jiān)視CNS微環(huán)境的作用，當CNS受到損傷時，MG可極化成M1或者M2型，變形為阿米巴樣形態(tài)。M1型可分泌大量的促炎細胞因子及時殺死外周入侵的病原體，但同時也會損傷CNS。M2型可分泌抗炎細胞因子和神經營養(yǎng)因子，促進損傷修復，與M1型相配合，共同維持CNS內環(huán)境的穩(wěn)定。然而，當CNS損傷反復出現(xiàn)時，M2型MG的抗炎作用逐漸減弱，不足以抵抗M1型誘發(fā)的炎癥反應，導致疾病的持續(xù)發(fā)展。在體外，脂多糖(Lipopol-ysaccharide,LPS)、IFN-γ是強有力的M1型的誘導劑，M1型MG的標志物有誘導性一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、IFN-γ、TNF-α等。IL-4可有效地誘導M2型MG，以精氨酸酶-1(Arginase-1,Arg-1)、甘露糖受體(CD206)、IL-4、IL-10等為標志物，與M1型明顯不同。需要注意的是，M1和M2型是MG活化后出現(xiàn)的兩種極端的功能狀態(tài)，還發(fā)現(xiàn)了中間態(tài)和待發(fā)態(tài)，總體MG是處于動態(tài)變化中[10]。

在EAE的發(fā)病初期，CNS內還沒有外周來源的巨噬細胞的浸潤，僅MG也可以發(fā)生免疫應答[11]。隨著損傷的持續(xù)，BBB通透性的增加使得外周巨噬細胞進入CNS，與MG一起發(fā)揮免疫效應。由于激活的外周巨噬細胞和MG都呈現(xiàn)阿米巴樣形態(tài)，難于分辨，很多研究在CNS內將其統(tǒng)稱為巨噬細胞/MG。如已發(fā)現(xiàn)在EAE的早期階段，是由M1型巨噬細胞/MG主導釋放促炎細胞因子、活化效應T細胞，M2型巨噬細胞/MG主要是在損傷的高峰期及恢復期起抗炎作用，促進組織修復[12]。事實上，這兩者也有一些不同之處。雖然這兩類細胞的轉錄組很大程度上是共用的，但仍有至少600個轉錄產物是特異表達的，如MG的Tmem119、TREM-2等，外周巨噬細胞的CXCL13、CCR1等[13]。極化能力上，相比外周巨噬細胞，MG極化成M2型的能力受到限制。基因表達上，M1型巨噬細胞比M1型MG表達更多的抗原提呈標記物，如CD1A、1B和1C[14]。至于應答損傷，外周巨噬細胞只分布在CNS內的損傷區(qū)域，而MG也可在損傷周圍分布。在損傷痊愈后，MG停留于CNS內，外周巨噬細胞則隨血液循環(huán)離開CNS[11]。

3 M1型MG在EAE脫髓鞘中的作用

3.1提呈抗原 MG是固有免疫細胞，在CNS損傷時通過抗原提呈作用觸發(fā)適應性免疫應答。早已知曉的是，為了有效地啟動T細胞的活化，APC必須傳遞2個信號：一個來源于結合主要組織相容性復合體(Major histocompatibility complex,MHC)的抗原肽，另一個來源于共刺激分子。CNS內的APC主要指MG、AST、外周來源的巨噬細胞和樹突狀細胞(Dendritic cell,DC)。在提呈抗原的能力上，外周來源的DC活化初始T細胞更有效，而MG對浸潤到CNS內的T細胞的再度活化起了關鍵性的作用[15]。靜息時MG表達極低水平的MHCⅠ、MHCⅡ類分子和CD80、CD86等共刺激分子，但是在EAE的發(fā)病初期，MG表達的MHCⅡ類分子和共刺激分子明顯上調，先于臨床癥狀的出現(xiàn)，表明M1型MG可以有效地將抗原提呈給CD4+T細胞，通過表位擴展，引起新浸潤的T細胞的激活[16]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)MG表面MHCⅠ類分子的表達也出現(xiàn)了上升，表示MG也可以將抗原呈遞給CD8+T細胞，可能是通過交叉呈遞功能，即CD8+T細胞發(fā)揮的細胞毒溶解作用也參與了EAE的發(fā)病過程[17]。而隨著EAE的病程進展，在恢復期MG表達的MHCⅡ、CD80、CD86明顯降低，此時正是M2型MG占優(yōu)勢，表明主要是M1型MG而不是M2型MG發(fā)揮了抗原提呈作用[18]。T細胞再度活化后，可分泌促炎細胞因子、趨化因子等，激活更多的免疫細胞，迅速形成炎癥級聯(lián)，攻擊OL。

3.2分泌促炎細胞因子 活化的T細胞分泌的促炎細胞因子，以及外周來源的免疫球蛋白、補體等，可以激活更多的MG，并誘導其向M1型極化。MG通過一系列免疫受體識別這些有害的刺激，如Toll樣受體(Toll like receptor,TLR)、NOD樣受體(NOD like receptor,NLR)和清道夫受體(Scavenger receptors,SR)[19]。此過程受到MAPK、JAK/STAT、PI3K/Akt等多條信號通路的調控，其中NF-κB作為共同的下游基因發(fā)揮了重要作用[20]。炎癥環(huán)境下，IκB激酶復合體被激活，IκB磷酸化導致NF-κB核定位片段被暴露，迅速移入核內與特異性κB序列結合，NF-κB被激活，作為強效的炎性轉錄因子促使MG向M1型極化。此時MG和T細胞都可分泌促炎細胞因子，可相互活化，形成炎癥級聯(lián)。MG分泌的TNF-α、IFN-γ、IL-12可促進Th0向Th1極化，Th1進而釋放IL-2、IL-12、IFN-γ、NF-κB，促進MG向M1極化；MG分泌的IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-17、IL-23可促進Th0向Th17極化，Th17分泌的IL-1β、IL-6、IL-17、IL-22、IL-23、TNF-α、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(Granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)又可加重炎癥[16]。除了形成炎癥級聯(lián)，Th17分泌的IL-17、IL-22與BBB內皮細胞的IL-17R、IL-22R結合，下調緊密連接閉鎖蛋白的表達，破壞BBB，從而促進免疫反應[21]。近來一些炎性小體，尤其是NLR家族的NLRP3被認為在MS發(fā)病中起了關鍵性的作用。有研究發(fā)現(xiàn)GM-CSF可以激活NLRP3，促進IL-1β和IL-18的成熟和分泌，而IL-18可增強Th0向Th1和Th17的極化[22]。由此我們總結，雖然直接損傷OL的細胞因子以TNF-α和IFN-γ為主導，但是M1型MG和T細胞形成的炎癥級聯(lián)可多途徑地促進這兩種細胞因子的分泌，造成脫髓鞘。

3.3誘發(fā)氧化應激 炎癥環(huán)境下，MG的能量代謝方式出現(xiàn)了明顯的變化：常氧時，細胞的能量代謝是在葡萄糖轉化為丙酮酸之后，通過氧化磷酸化進入三羧酸循環(huán)；而在MG向M1型極化時，丙酮酸主要通過無氧糖酵解進行代謝，伴隨著葡萄糖消耗增加和乳酸聚集。糖酵解使MG快速產生大量的活性氧物質(Reactive oxygen species,ROS)、活性氮物質(Reactive nitrogen species,RNS)以及NADPH氧化酶，通過增加內部環(huán)境的酸度和剝奪微生物的鐵抑制新陳代謝以發(fā)揮殺傷異物的功能[23]。同時，炎癥激活了NF-κB、STAT等信號，低氧環(huán)境促使了缺氧誘導因子-1(HIF-1)的產生，由于iNOS的啟動子區(qū)域含有多個炎癥和低氧相關轉錄因子的結合位點，iNOS可以大量表達[24]。iNOS使用NADPH提供的電子，通過氧化L-精氨酸，大量合成一氧化氮(Nitric oxide,NO)。NO本身作為第二信使和神經遞質，在血管舒張、吞噬、抗腫瘤、學習和記憶方面起了重要作用，而大量的NO可作為氧自由基損傷DNA，使DNA突變，作為信號分子引起p53和TNF介導的細胞凋亡，直接損傷OL和OPC[25]。更重要的是，NO可與ROS中超氧陰離子結合生成過氧亞硝酸鹽(Peroxynitrite,ONOO-)，ONOO-是最活躍的RNS，作為強氧化劑破壞機體正常的抗氧化機制，破壞正常的代謝和膜功能，硝基化正常蛋白質的酪氨酸以及強烈抑制線粒體的氧化呼吸，有廣泛的細胞毒作用[26]。大量的ONOO-還可下調興奮性氨基酸轉運蛋白的表達，使谷氨酸積累于細胞外，引起興奮毒性損傷[27]。由此我們總結，由于MG能量代謝方式的改變引起一系列氧化應激產物的聚集，可以全面損傷CNS內的細胞，尤其是環(huán)境敏感的OL和OPC，也是造成脫髓鞘的重要原因。

3.4分泌趨化因子 生理狀態(tài)下，MG并不表達炎性趨化因子及其受體，但是在炎癥環(huán)境下，T細胞和MG都高表達一些趨化因子，成為EAE的另一大特點?？傮w上，M1型MG高表達CCL2-CCL5、CCL8、CCL12、CCL19、CCL21、CCL22、CXCL1、CXCL3、CXCL8-CXCL13，及其受體CCR3、CXCR1、CXCR3等，可趨化MG、AST、T細胞、B細胞、DC等向CNS的病灶部位聚集，促進局部炎癥[28]。其中，TNF-α、IL-1β、IFN-γ可以誘導MG產生CCL2，CCL2被發(fā)現(xiàn)不僅能夠招募CCR2+CD11b+ly6Chi單個核細胞到CNS中，還破壞了BBB完整性[29]。雖然AST和內皮細胞也可產生CCL2，并且在EAE的不同階段發(fā)揮了作用，但是特異性消除AST和內皮細胞來源的CCL2后沒有抑制EAE的發(fā)病，所以MG來源的CCL2在誘導EAE中發(fā)揮了重要作用[30]。

3.5促進AST的脫髓鞘作用 雖然AST是CNS內提呈抗原能力最弱的APC，但是由于其在CNS內龐大的數量，它的免疫和分泌功能也必須考慮到。人類和鼠AST只構成性的表達一種TLR是TLR3，可被IFN-γ、IL-1β觸發(fā)上調，即炎癥環(huán)境可以激活AST[31]。作為BBB的重要組成成分，活化的AST丟失了在小血管周圍的終足，導致BBB通透性增加，是EAE發(fā)病的早期事件。EAE時，AST也可分泌促炎細胞因子與M1型MG、T細胞相互活化，促進炎癥級聯(lián)，如IL-1β、IL-12、IL-23、IL-17、NF-κB[32]。此時AST表達的谷氨酸轉運體、谷氨酰胺合成酶與谷氨酸脫氫酶降低，表示細胞外谷氨酸的積累，引起OL的興奮毒性損傷[33]。此外，AST分泌的一些趨化因子，如CX32和CX47在CNS脫髓鞘區(qū)域嚴重降低，表示OL-OL、OL-AST之間的縫隙連接丟失，導致脫髓鞘[34]。對于髓鞘再生，除了前述膠質瘢痕的存在阻礙了OPC進入脫髓鞘區(qū)域內部，活化的AST還分泌了一些細胞外基質成分，如硫酸軟骨素蛋白多糖(CSPG)、高分子的透明質酸(HA)，可抑制OPC的生長、分化和黏附，抑制髓鞘再生[35]。雖然我們并不能確定是否是MG最先激活了AST，但是M1型MG產生的炎癥級聯(lián)必然極大地促進了AST的脫髓鞘作用。

4 M2型MG在EAE髓鞘再生中的作用

4.1結合負性共刺激信號 由于MG是CNS內固有的APC，它不僅可以結合CD80、CD86等正性共刺激信號，也可以結合負性共刺激信號，抑制T細胞應答，有利于髓鞘再生，目前相關的研究集中在程序性死亡受體-1(Programmed death-1,PD-1)。PD-1在活化的T細胞表面高度表達，與其配體PD-L1或者PD-L2結合后，通過磷酸化胞質區(qū)的免疫受體酪氨酸轉化基序(ITSM)傳導抑制性信號[36]。體外誘導的M1型MG高表達CD86和PD-L1，低表達PD-L2；M2型MG高表達PD-L2，中度表達PD-L1[37]。在EAE的研究中發(fā)現(xiàn)，隨著病程的進展，CNS中浸潤的CD4+T細胞逐漸表達PD-1，在高峰期達到峰值，隨后下降，與MG表達的PD-L1趨勢一致，而MG表達的PD-L2呈平穩(wěn)狀態(tài)。這表明M1和M2型MG主要通過PD-L1與CD4+T細胞表面的PD-1結合而發(fā)揮免疫抑制作用，與EAE的自限性相關，M2型MG表達的PD-L2對T細胞的抑制作用還需要深入的研究[18]。通過PD-1敲除的小鼠發(fā)現(xiàn)，PD-1是通過降低STAT-1的磷酸化水平、抑制NF-κB信號而抑制MG向M1型極化，增加STAT-6的磷酸化水平而促進其向M2型極化[38]。最近有研究發(fā)現(xiàn)CD40及其配體CD40L在M1型MG表面高表達，其可與Th1和Th17之間形成負反饋循環(huán)機制，或可成為一個抑制過度炎癥反應的免疫檢查點[39]。然而M2型MG并非靜息態(tài)MG，CD40和CD40L在M2型MG中的表達情況及意義目前未見報道。

4.2分泌抗炎細胞因子 在EAE的高峰期及緩解期，CNS中浸潤的CD4+T細胞中Th2逐漸取代Th1，釋放抗炎細胞因子，IL-4、IL-10、IL-13等。這些細胞因子可以抑制M1型MG的活性，誘導MG向M2型極化。M2型MG進一步分泌IL-4、IL-10、IL-13、轉化生長因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)、過氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome proliferator activated receptor γ,PPARγ)等，抑制CNS內炎癥應答，也可誘導Th2和調節(jié)性T細胞(regulatory T cell,Treg)的產生[40]。在向M2型的極化過程中，STAT-6通路起了關鍵作用，IL-4、IL-13分別與MG表面的IL-4R、IL-13R結合，IL-10與MG表面的IL-10R1/2結合都可激活STAT-6，釋放抗炎細胞因子[41]。有趣的是，一些促炎細胞因子，如TNF-α、IFN-γ也被證明具有保護髓鞘的功能。有研究發(fā)現(xiàn)在EAE中阻斷了TNF-α后，雖然降低了發(fā)病率、延遲了發(fā)病時間，但是增加了脾中Th1和Th17應答，小鼠CNS內OPC和OL數量減少，髓鞘再生被明顯的延遲[42]。究其原因，是因為TNF-α的受體有TNFR1和TNFR2之別，TNFR1在CNS中主要誘導細胞凋亡，而TNFR2是促進OL分化的重要分子[43]。有研究發(fā)現(xiàn)用藥物治療EAE后，隨著M2型MG的產生，IL-10的分泌增加，但是同時IFN-γ不降反增，表明IFN-γ和IL-10一樣有保護髓鞘作用[44]。早年發(fā)現(xiàn)IFN-γ對髓鞘的作用依賴其濃度變化，體外低濃度的IFN-γ刺激后的MG可以促進OL的形成，而高濃度時抑制OPC分化，并且這種抑制作用可被IL-4消除[45]。近來有研究發(fā)現(xiàn)它還可以抑制髓鞘脂質過氧化產物的產生，促進髓鞘碎片的清除，豐富了IFN-γ的髓鞘保護機制[46]。值得注意的是，TGF-β作為抗炎細胞因子之一，在高濃度時可誘導Treg的產生，在低濃度時也可誘導初始T細胞向Th17分化，促進EAE的發(fā)展[47]。

圖1 神經小膠質細胞在EAE脫髓鞘和髓鞘再生的關鍵作用機制Fig.1 Key mechanisms of microglial function on demye-lination and remyelination in EAE modelNote:Yellow arrows mean demyelination and red arrows mean remyelination.

4.3吞噬髓鞘碎片 吞噬作用是巨噬細胞的一項基本生物學功能，M2型MG發(fā)揮的吞噬髓鞘碎片作用是促進髓鞘再生的重要途徑。與M1型相比，M2型MG的葡萄糖消耗量顯著降低，主要通過氧化磷酸化進行能量代謝，與未極化的MG相似[48]。此時精氨酸代謝為鳥氨酸和多胺，通過調節(jié)能量需求和膜流動性有助于吞噬作用[49]。吞噬髓鞘碎片依賴于一系列胞膜上的磷脂酰絲氨酸(Phosphati-dylserine，PS)受體，如Mer-TK、TREM-2、SIRP-α。EAE中，脫落的OL胞膜上的PS外翻，M2型MG表面的PS受體與之結合，從而成功地吞噬髓鞘碎片，抑制免疫級聯(lián)的發(fā)生，為髓鞘再生提供空間[50]。盡管M1型MG也可表達相似的PS受體，但其吞噬髓鞘碎片能力相對較弱。在CNS中，由于瓦勒變性，髓鞘碎片的清除是緩慢和不完全的，相比外周巨噬細胞，MG有效清除碎片的能力大幅降低[51]。MG的吞噬能力也非越強越有利，有研究發(fā)現(xiàn)其過度的吞噬還可以引起呼吸爆發(fā)，造成氧化應激[52]。

4.4促進AST的髓鞘再生作用 在EAE的晚期階段，由于Th2和M2型MG的增加，激發(fā)纖維型AST增生，在髓鞘再生時表現(xiàn)出一定的促進作用。先前被證明AST來源的CXCL10可以抑制OPC的分化，但是也有研究表明AST有招募MG到CNS損傷區(qū)域的功能，進而吞噬髓鞘碎片，這個過程正是由AST分泌的CXCL10調節(jié)的[53]。AST也可以產生IL-4、IL-10、TGF-β等抗炎細胞因子抑制MG的活化和MHCⅡ類分子的表達[54]。EAE時，AST高表達IL-9，IL-9與其他促炎細胞因子聯(lián)合，會抑制OPC增殖和分化，但與IFN-γ聯(lián)合能促使OPC增殖和分化[55]。此外，AST也被發(fā)現(xiàn)有吞噬凋亡細胞的能力，依賴于AST附近的微環(huán)境，其吞噬能力不如MG強大[56]。由AST形成致密的膠質瘢痕，在某種程度上可以保護周圍細胞免受胞外鉀、谷氨酸、ROS、RNS等水平升高導致的繼發(fā)變性，有利于髓鞘再生。

5 總結與展望

綜上所述，M1型MG可通過提呈抗原、分泌促炎細胞因子、誘發(fā)氧化應激、分泌趨化因子的直接作用引發(fā)脫髓鞘，還可通過AST間接地損傷髓鞘，在EAE發(fā)病的早期起到了推動作用。而在EAE的高峰期和恢復期，M2型MG占優(yōu)勢，通過結合負性共刺激信號、分泌抗炎細胞因子、吞噬髓鞘碎片的途徑抑制M1型MG的作用，也可通過AST間接地促進髓鞘再生。在未來，基于M1和M2型MG的功能特性，在MS的發(fā)病早期調節(jié)M1/M2型MG的比例，使M2型MG占優(yōu)勢有望成為治療MS的有效途徑。比如通過抑制NF-κB信號、促進STAT-6通路、抑制M1型MG的氧化應激水平、適度地增強M2吞噬髓鞘碎片的能力等。但是大量的增加M2型MG，抑制M1型MG的產生，是否會因CNS內防御能力的下降而誘發(fā)新的問題，還需要深入探索。

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