安慶醫(yī)藥高等專科學校臨床醫(yī)學系，安徽　安慶　246052

近年來，糖尿病伴MCI患者日漸增多，引起了普遍關注，筆者結合臨床工作，對45例中醫(yī)辨證為腎陰虛證型的糖尿病伴MCI患者，予六味地黃丸聯(lián)合羅格列酮治療，臨床療效滿意，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料臨床病例均為2014年7月至2016年12月本校附屬醫(yī)院門診、住院及所轄社區(qū)(碟子塘社區(qū))診斷為2型糖尿病患者，經(jīng)MoCA[1]評分篩取MCI患者93例，并結合中醫(yī)證候分析，選取腎陰虛證型納入治療組(n=45)，余為對照組(n=48)。治療組男15例，女30例；年齡45～73歲，平均(58.1±11.4)歲；空腹血糖值5.1～6.5 mol/L，平均(5.68±0.53) mol/L；病程6～16年,平均(11.1±3.2)年；MoCA評分20～26分，平均(22.85±1.17)分。對照組男26例，女22例；年齡43～69歲，平均(52.8±12.1)歲；空腹血糖值4.9～6.6 mol/L，平均(5.71±0.77) mol/L；病程5～14年，平均(10.0±3.7)年；MoCA評分21～25分，平均(23.16±1.58)分。兩組年齡、空腹血糖值、糖尿病病程、MoCA評分等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。治療前兩組病例均行肝腎功能、心電圖等安全指標檢查，未見異常。

1.2納入標準①符合2010年WHO糖尿病診斷標準[2]；②患者主訴或家屬代訴記憶減退，病程3個月以上；③整體認知功能正常，日常生活、工作無影響；患者受教育年限12年以內(nèi)的，MoCA評分≤25分，余≤26分[3]；④經(jīng)簡易智力狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination，MMSE)量表評分，存在與年齡、受教育年限不符的記憶功能減退[4]；⑤缺血指數(shù)量表(Hachinki Ischemic Score，HIS)評分≤4分，排除已知原因引起的認知功能減退[5]；⑥臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating，CDR)評分=0.5分，不滿足癡呆診斷標準[6]；⑦治療組應同時滿足《中醫(yī)病癥診斷療效標準》中的腎陰虛證診斷標準[7]。

1.3排除標準①近1年內(nèi)有嚴重外傷或重大手術病史；②抑郁癥患者或既往有精神病、先天性精神發(fā)育遲緩病史者；③患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森、腦血管意外等；④患有傳染病或嚴重心、肝、腎、肺等相關疾??；⑤有酒精、藥物依賴或正在服用特殊藥物；⑥療程中出現(xiàn)不明原因的水腫、呼吸困難、心律失常等。

1.4方法兩組均采用常規(guī)血糖控制、運動飲食治療及對癥支持等處理。對照組口服羅格列酮 (商品名：文迪雅；國藥準字：H20020475；葛蘭素史克(天津)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格4mg/片)，每日1次,每次4mg；治療組加用六味地黃丸(國藥準字：Z41022128；河南省宛西制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格200丸/盒)口服，每次8粒(1.44g)，每日3次。療程為6個月。

1.5觀察指標和療效判定治療前后均行MoCA評分，其主要從記憶、語言、思維、計算等方面對患者認知功能進行評價，滿分30分，得分越高，認知功能越健全，≥26分提示認知功能正常(受教育年限12年以內(nèi)的患者≥25分，下同)，<26分提示認知功能障礙[8]。

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]制定臨床療效指數(shù)(N)，N=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。評定標準。臨床痊愈：N>95%；顯效：60%≤N≤95%；有效：25%≤N<60%；無效：N<25%。有效率(%)=(痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/各組病例總數(shù)×100%。

療程中監(jiān)測兩組有無眩暈、胸悶、頭痛、水腫等不良反應，治療后復測肝腎功能、心電圖。

2　結果

2.1兩組臨床療效比較治療組的總有效率88.9%，對照組的總有效率39.6%，治療組臨床療效明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。具體見表1。

表1　兩組臨床療效比較　(例)

注：與對照組比較，▲P<0.05。

2.2兩組治療前后MoCA評分比較兩組治療后均改善認知功能障礙，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。且治療組較對照組改善明顯，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。具體見表2。

項目　　　　對照組(n=48)　　　　　　　　治療組(n=45)　　　　治療前治療后治療前治療后MoCA評分2316±1582352±101☆2285±1172665±213☆▲

注：與同組治療前比較，☆P<0.05,與對照組治療后比較，▲P<0.05。

2.3兩組不良反應情況比較兩組療程中未出現(xiàn)嚴重不良反應，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。具體見表3。

表3　兩組不良反應情況比較　[例(%)]

3　討論

MCI屬于阿爾茨海默病(Alzheimer Disease，AD)早期階段，其主要指患者在日常生活、工作等能力無顯著影響的情況下，出現(xiàn)記憶力或認知功能的損害，但又未達到癡呆的診斷，綜合表現(xiàn)介于正常老化和癡呆之間[10]。有報道MCI患者每年約有10%～12%轉(zhuǎn)化為AD，遠高于正常老年人群的1%～2%轉(zhuǎn)化率[11]。MCI病因復雜多樣，機制未能完全明確，主要見于精神系統(tǒng)疾病，但越來越多的臨床和實驗研究顯示如高血糖、高血壓、高血脂、炎癥反應、酒精依賴等也是MCI的高危因素[12]。自上世紀20年代國外首先報道糖尿病影響認知功能開始，糖尿病相關性認知功能下降(Diabetes-Associated Cognitive Decline，DACD)越來越受到人們的重視，現(xiàn)有研究顯示糖尿病階段的血糖紊亂、胰島素抵抗、伴血脂血壓異常造成了顱內(nèi)微血管病變、腦神經(jīng)元退化甚至凋亡，從而直接或間接引起認知功能受損[13]。治療方法上，多在常規(guī)調(diào)控血糖的基礎上，輔以改善神經(jīng)細胞代謝、促進顱內(nèi)血液循環(huán)[14]、增強膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和激素類等藥物[15]。

羅格列酮(Rosiglitazone,RSG)為噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，其通過激活特異性過氧化物酶體增殖因子激活劑的γ型受體(PPARγ)，改善脂肪、肌肉等外周組織對胰島素的敏感性，從而廣泛應用于2型糖尿病的臨床治療中。實驗研究顯示，RSG還有非常強的抑制炎癥反應[16]、保護心腦血管[17]、減緩神經(jīng)細胞凋亡[18]等作用，在2型糖尿病伴MCI有廣泛的應用前景[19]。六味地黃丸為中醫(yī)名方，臨床主要適用于以腰膝酸軟、五心煩熱、失眠盜汗、健忘多夢等腎陰虛為主要表現(xiàn)的臨床病癥。實驗研究發(fā)現(xiàn)六味地黃丸有增加Wnt3a的表達[20]、激活Wnt信號通路[21]，保護海馬CA3區(qū)及S1Tr內(nèi)膽堿能毒蕈堿M1-AchR陽性神經(jīng)元[22]、降低血前列腺素等現(xiàn)代藥理機制，從而有利于神經(jīng)細胞的增值和分化，改善認知功能障礙[23]。

本研究顯示，六味地黃丸聯(lián)合羅格列酮能明顯改善腎陰虛證的2型糖尿病伴MCI的認知功能損害，治療效果優(yōu)于單純服用羅格列酮，可應用于MCI的臨床治療乃至AD的防治。但需要指出的是，研究過程中未對患者的性別區(qū)分對待，治療組療效也僅限于中醫(yī)辨證為腎陰虛證類型的患者，聯(lián)合治療是否適用于所有MCI患者，以及其治療的確切機制，有待進一步實驗和臨床研究。

[1]孫洪吉,謝越,張曉紅,等.蒙特利爾認知評估量表的條目分析[J].中華老年心腦血管病雜志,2014,16(4):387-390.

[2]American Diabetes Association．Executive summary：standards of medical care in diabetes-2010[J]．Diabetes Care，2010，33 (S1):S4-10．

[3]景珩, 韓濤, 郭煒, 等. 蒙特利爾認知評估量表的應用及華語版本評述[J].中國藥物警戒, 2011,8(7): 432-434.

[4]Folstein M, Folsten S, McHugh P. Mini-mental state: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician[J].Psychiatry Res,1975(12):189-198.

[5]L. Pantoni, D.Inzitari.Hachinski’s ischemic score and the diagnosis of vascular dementia: A review[J].The Italian Journal of Neurological Sciences,1993,14(7)：539-546.

[6]G.G.Fillenbaum,B. Peterson,J.C.Morris.Estimating the validity of the Clinical Dementia Rating Scale:The CERAD experience[J].Aging Clinical and Experimental Research,1996, 8 (6):379-385.

[7]李國銳.《中醫(yī)病癥診斷療效標準》出臺[J].標準化信息,1995(2):5.

[8]Nasreddine ZS, Phillips NA, Bédirian V, et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment[J]. Journal of the American Geriatric Society, 2005, 53(4):695-699.

[9] 鄭筱萸. 中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002:383-390.

[10]Schneider LS，Tariot Pn，dagerman KS，et al．Effectiveness of atypical drugs in patients in Alzheimer’s disease[J]．N Engl J Med，2006(355):1525.

[11]Petersen RC，Negash S. Mild cognitive impairment: an overview[J].SNS Spectr，2008，13(1):45-53.

[12]Duarte AI， Candeias E， Correia SC， et al． Crosstalk between diabetes and brain: glucagon-like peptide-1 mimetics as a promising therapy against neurodegeneration[J].Biochim Biophys Acta，2013(1832): 527-541.

[13]陳蕊華，蔣曉真，趙曉暉，等．2型糖尿病患者輕度認知功能障礙的危險因素分析[J].中國全科醫(yī)學，2012，15 (24): 2758-2761．

[14]Sun C,Meng Q,Zhang L,et al. Glutamate attenuates IGF-1 receptor tyrosine hosphorylation in mouse brain:possible significance in ischemic brain damage[J].Neurosci Res，2012,74(3-4):290-297.

[15]熊慧,丁玲,王景景,等.羅格列酮對AD樣小鼠學習記憶減退的影響及機制[J].生物化學與生物物理進展,2013,40(9):866-876.

[16]Ploia C, Antoniou X, Sclip A, et al. JNK plays a key role in tauhyperphosphorylation in Alzheimer’s disease models[J]. Alzheimers Dis, 2011, 26(2): 315-329.

[17]Nenov M N，Laezza F，Haidacher S J，et al．Cognitive enhancing treatment with a PPARγ agonist normalizes dentate granule cell presynaptic function in Tg2576 APP mice[J].Neurosci,2014，34(3):1028-36.

[18]張亭亭,劉麗萍,姜荔瑩,等.羅格列酮改善鏈脲霉素誘導的糖尿病小鼠認知障礙及機制研究[J].神經(jīng)藥理學報,2011,1(2): 1-6.

[19]Escribano L,Simón AM, Gimeno E,et al.Rosiglitazone rescues memory impairment in Alzheimer’s transgenic mice:mechanisms involving a reduced amyloid and Tau pathology[J].Neuropsychopharmacology,2010(35):1593-1604.

[20]吳琨鵬,易健,彭千元,等.六味地黃湯對快速衰老小鼠認知功能及Wnt3a、GSK-3β表達的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學學報,2016,36(3):9-13.

[21]杜國亮，李虎，劉冬，等．六味地黃丸在老年癡呆癥輔佐治療中的應用及效果[J].河北醫(yī)藥，2015，37(11): 1661-1663.

[22]趙建生，葉振邦，趙濤，等.六味地黃丸延緩衰老的臨床研究及其藥理實驗研究[J].世界科學技術，2006，8(2)：117-122.

[23]陳喬,李征峰,李青,等.六味地黃丸對老年大鼠學習記憶及腦內(nèi)M1膽堿受體陽性神經(jīng)元的影響[J].中國實驗方劑學雜志,2013,19(3):205-208.