李 丹 張懷亮 張道培

河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病科，河南 鄭州 450000

急性腦梗死為神經(jīng)內科常見腦血管疾病，具有發(fā)病及致殘致死率高、易復發(fā)等特點，已成為人類致殘致死最重要因素之一[1]。且多數(shù)幸存者伴有不同程度肢體癱瘓、舌癱、面癱、失語等神經(jīng)功能缺損癥狀[2]。腦梗死屬中醫(yī)“中風”范疇，患者往往伴有半身不遂、言語謇澀、口舌歪斜、神昏痰鳴等氣虛血瘀證候，而通竅醒腦湯由黃芪、桃仁、雞血藤等制成，具有益氣活血、醒腦開竅之功效，是治療氣虛血瘀癥候的有效方劑之一[3]。川芎嗪注射液可改善腦部微循環(huán)，同時具有抑制血小板聚集，抗血栓形成等作用，臨床廣泛用于冠心病、腦卒中等的治療。本研究基于川芎嗪注射液、通竅醒腦湯在腦血管疾病治療中的特點，將二者聯(lián)合應用于急性腦梗死患者，觀察對其神經(jīng)功能缺損程度、血液流變學及血清鈣調蛋白激酶(CaMKⅡ)水平的影響。旨在探討急性腦梗死治療有效的中醫(yī)藥策略。

1 資料與方法

1．1一般資料選取我院2015-04—2017-11收治的急性腦梗死患者96例，隨機分為治療組和對照組各48例。觀察組男28例，女20例；年齡47～76(61.38±10.76)歲；發(fā)病至入院治療時間3～11(7.03±2.73)h；合并疾病：高血壓21例，糖尿病14例，冠心病10例。對照組男27例，女21例；年齡48～78(61.87±11.04)歲；發(fā)病至入院治療時間4～12(7.26±2.97)h；合并疾?。焊哐獕?0例，糖尿病13例，冠心病11例。2組基線資料均衡可比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過。

1．2納入排除標準(1)納入標準：經(jīng)頭顱CT或MRI掃描檢查確認；神經(jīng)功能缺損評分量表(NIHSS)評分≥10分；格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分≥8分；急性病程≤72 h；神志清楚，能有效溝通；循環(huán)呼吸等功能穩(wěn)定；簽署知情同意書；(2)排除標準：嚴重意識障礙或昏迷者；腦寄生蟲病、腦外傷、腦血管畸形等其他原因引起的急性腦梗死患者；心、肝、腎等重要臟器功能嚴重障礙者；存在腦出血傾向或腦出血者；對本研究所用藥物過敏者。

1．3中西醫(yī)診斷標準(1)西醫(yī)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]中急性腦梗死診斷標準；(2)中醫(yī)符合《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]氣虛血瘀證：主證：口舌歪斜、半身不遂、言語不利、神昏痰鳴、感覺減退或消失；次證：面色皓白、氣短乏力、脈沉緩滑、舌質暗紫、苔膩泛白。

1．4方法2組入院后均給予抗血小板聚集、抗自由基、他汀藥物、營養(yǎng)神經(jīng)、改善腦部微循環(huán)等基礎治療，同時根據(jù)患者病情，對癥調整降壓、控制血糖、糾正水電質紊亂等。

1．4．1 對照組：給予川芎嗪注射液(上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，國藥準字H31022805)治療，靜脈滴注川芎嗪注射液40～80 mg+0.9%氯化鈉注射液250 mL混合液，1次/d。

1．4．2 觀察組：在對照組基礎上聯(lián)合通竅醒腦湯治療，通竅醒腦湯組方：當歸15 g，黃芪35 g，刺五加22 g，地龍15 g，川芎20 g，澤蘭15 g，石菖蒲10 g，紅花6 g，桃仁15 g，雞血藤30 g，秦艽20 g，郁金10 g，益母草15 g。隨證加減：痰熱阻絡者加天竺黃10 g，膽南星9 g；大便干結者加生大黃10 g；上述藥物加水煎煮至200 mL，1劑/d，分早晚2次溫水口服，吞咽困難者可鼻飼給藥。2組均持續(xù)用藥2周。

1．5臨床療效評估標準根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分變化及傷殘程度評定臨床治療效果，顯著進步：頭暈、心煩易燥、肢體麻木、口感便秘、氣短乏力等證候基本消失，治療后中醫(yī)證候積分較治療前降低≥80%，可獨立生活，病殘程度1級；進步：中醫(yī)證候改善明顯，治療后中醫(yī)證候積分較治療前降低79%～50%，部分生活可自理，病殘程度2～3級；無效：未達到上述標準?？傆行?(顯著進步+進步)/總例數(shù)×100%。

1．6血小板聚集率、血清CaMKⅡ水平檢測方法抽取患者空腹靜脈血5 mL，用血小板分析儀(Sienco.Inc.，DP2951)檢測2組全血血小板聚集率；用邁瑞B(yǎng)S-620全自動生化分析儀檢測CaMKⅡ水平。

1．7觀察指標(1)臨床療效。(2)治療前后采用神經(jīng)功能缺損評分量表(NIHSS)評估2組神經(jīng)功能缺損狀況，評分越高神經(jīng)功能缺損越嚴重。并采用腦卒中專門生活質量量表(SS-QOL)從肢體功能、社會角色、自理能力、活動能力等12個維度49個項目評估2組生活質量，每項1～5分，評分越高生活質量越好。(3)治療前后采用SA-6000全自動錐板式血液流變學檢測儀檢測對比2組血液流變學(全血高切、低切黏度及血小板聚集)。(4)治療前后對比2組CaMKⅡ水平。

2 結果

2．1 2組療效比較觀察組治療總有效率(91.67%)較對照組(75.00%)高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2．2 2組NIHSS、SS-QOL評分比較治療前2組NIHSS、SS-QOL評分相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后與對照組比較，觀察組NIHSS評分降低、SS-QOL評分升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組臨床療效比較 [n(%)]

表2 2組NIHSS、SS-QOL評分比較分)

2．3 2組血液流變學比較治療前2組全血黏度、血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后觀察組全血黏度、血小板聚集率較對照組低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血液流變學比較

2．4 2組血清CaMKⅡ水平比較治療前2組血清CaMKⅡ水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組血清CaMKⅡ較治療前均下降，且觀察組較對照組低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組血清CaMKⅡ水平比較

3 討論

全球每年約有650萬人因腦卒中病死，而我國每年新發(fā)病例為270萬左右，其中急性腦梗死為常見多發(fā)類型，往往預后較差，給社會及家庭帶來了極大的經(jīng)濟負擔[6]。目前超早期靜脈溶栓治療明顯降低了急性腦梗死患者病死率，但其具有嚴格的時間窗限制，對于“治療時間窗”內無法重建腦部血液循環(huán)的患者來說，其治療仍缺乏有效性。因此以抗小板聚集、抗自由基、營養(yǎng)神經(jīng)、促使腦部微循環(huán)的綜合療法作為改善急性腦梗死患者預后的主要手段。

川芎嗪注射液主要是從傘形科植物川芎根中提取而得到，具有降低血液黏度，改善微循環(huán)，抗血小板聚集，抗血栓形成等作用，同時還能抑制脂質過氧化，清除體內多余自由基，保護血管內皮，減輕腦組織缺血缺氧后再灌注損傷，是腦梗死等缺血性腦血管疾病的重要用藥。研究[7]指出，鹽酸川芎嗪注射液可明顯改善慢性肺源性心臟病合并心力衰竭患者心功能，提高臨床治療效果。但其所致不良反應義不容忽視，臨床表現(xiàn)常為過敏反應，劑量過大可累及皮膚、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和心腦血管系統(tǒng)等的損害。本研究將川芎嗪注射液配合通竅醒腦湯聯(lián)合應用于急性腦梗死患者，結果顯示臨床治療總有效率達75%，且有效的規(guī)避了劑量過大的不良反應。

西醫(yī)治療缺血性腦卒中多從其病理生理過程出發(fā)，短時間內聯(lián)合多種藥物以改善患者癥狀，降低致殘致死率，而中醫(yī)講究辯證論證，重視整體觀念，可從整體多層面入手治療疾病，因此中西醫(yī)并舉，可發(fā)揮各自優(yōu)勢，改善患者預后[8]。急性腦梗死在中醫(yī)中屬“中風”范疇，多由臟腑功能失調，正氣衰弱，致使全身氣血逆亂、經(jīng)絡瘀阻、清竅失養(yǎng)而發(fā)病?！夺t(yī)林改錯》曰：“元氣即虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而為瘀”?；谥嗅t(yī)“氣為血之帥，血為氣之母”之理論及缺血性腦卒中證候，急性腦梗死多屬于氣虛血瘀證型，因此應以醒腦開竅、益氣活血為治療原則。通竅醒腦湯主要由當歸、黃芪、刺五加、地龍、川芎、澤蘭、石菖蒲、紅花、桃仁、雞血藤、秦艽、郁金、益母草等組成，其中黃芪有補氣固表、益氣行血之功效；現(xiàn)代藥理學研究認為黃芪中含有皂甙、黃酮類成分，有擴張血管，改善血液黏度，調節(jié)血脂，抗血小板聚集及自由基生成，促使微循環(huán)等作用。趙躍東[9]研究表明，黃芪注射液可降低腦梗死患者全血黏度，促使神經(jīng)功能恢復，提高其日常生活能力。紅花、桃仁潤腸通便、活血祛瘀；黎均銘[10]研究指出，桃仁紅花煎(紅花、桃仁、當歸、生地黃、制香附、青皮、延胡索、赤芍、丹參、川芎)治療缺血性心臟病臨床有效率高達85.7%，可明顯改善患者心絞痛程度，且無嚴重不良反應。川芎行氣止痛、活血化瘀；刺五加可活血通脈、扶正固本、益智安神；秦艽舒筋絡、袪風濕；澤蘭、益母草有利水消腫、活血之功效；雞血藤、當歸可行血、補血、通絡；石菖蒲開竅豁痰、醒神益智；郁金可涼血破瘀、行氣疏郁；諸藥相協(xié)為伍，共奏祛痰通絡、益氣活血、開竅醒腦之功效。徐網(wǎng)蘭等[11]研究指出，通竅醒腦湯佐治老年重度顱腦損傷瘀阻清竅證，臨床療效確切，可明顯縮短患者持續(xù)昏迷時間，降低顱內壓，減輕腦水腫程度。本研究在川芎嗪注射液用藥基礎上聯(lián)合通竅醒腦湯治療急性腦梗死結果顯示，觀察組治療總有效率較對照組高，且治療后觀察組SS-QOL評分高于對照組，提示川芎嗪注射液聯(lián)合通竅醒腦湯治療急性腦梗死，可提高臨床治療效果，改善患者生活質量。

此外，腦梗死以動脈粥樣硬化為病理基礎，患者往往伴有血管狹窄或易損斑塊，其發(fā)生與血液成分改變、黏度增加或血流流變力學異常等因素密切相關，因此降低血液黏度，改善血流變學對促使疾病轉歸具有積極意義[12]。而NIHSS量表可從語言、運動、肢體感覺等方面評估缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度，對疾病病情評估具有重要價值[13]。本研究結果可知，聯(lián)合通竅醒腦湯聯(lián)合川芎嗪注射液治療急性腦梗死2周后，觀察組NIHSS評分、全血黏度、血小板聚集率低于對照組，說明通竅醒腦湯聯(lián)合川芎嗪注射液可發(fā)揮互補優(yōu)勢，改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損情況，降低NIHSS評分，同時可改善血液流變學，降低血小板聚集率。

急性腦梗死病理機制十分復雜，其病理生理過程中的缺血缺氧及再灌注損傷是導致患者神經(jīng)功能缺損及致殘致死主要因素。胡媛琴[14]研究表明，急性腦梗死再灌注過程中可誘導活性氧簇(ROS)產生，開放細胞膜上鈣離子通道，促使鈣離子內流及CaMKⅡ活化釋放，而CaMKⅡ可增強NF-kB活化，進而加重血管神經(jīng)炎癥反應及腦損傷。KIM等[15]研究指出，在缺血性腦卒中大鼠腦組織中檢測到CaMKⅡ處于高表達狀態(tài)，應用CaMKⅡ抑制劑(甲硫氨酸亞砜還原酶)后，CaMKⅡ表達水平明顯降低，且能明顯抑制NF-kB依賴性中性粒細胞的趨化作用，從而減輕腦缺血及再灌注損傷程度。本研究結果可知，治療后2組血清CaMKⅡ較治療前均下降，且觀察組較對照組低，提示通竅醒腦湯聯(lián)合川芎嗪注射液治療急性腦梗死，可降低血清CaMKⅡ水平，其作用機制可能與其能有效阻止或延緩血管炎癥反應及腦損傷有關[16]，為我們進一步的實驗室研究及新藥的研發(fā)提供了臨床證據(jù)。

綜上，通竅醒腦湯治療急性腦梗死臨床療效顯著，可降低NIHSS評分及血小板聚集率，改善血液流變學，提高生活質量，其作用機制可能與降低血清CaMKⅡ水平有關。

[1] FISHER M，SAVER J L．Future directions of acute ischaemic stroke therapy[J]．Lancet Neurol，2015，14(7)：758-767．

[2] MUSUKA T D，WILTON S B，TRABOULSI M，et al．Diagnosis and management of acute ischemic stroke：speed is critical[J]．CMAJ，2015，187(12)：887-893．

[3] 游佳華，張桂睿，王康平，等．川芎嗪注射液聯(lián)合通竅醒腦湯治療急性缺血性腦卒中臨床研究[J]．河南中醫(yī)，2017，37(6)：997-999．

[4] 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會．中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J]．中華神經(jīng)科雜志，2015，48(4)：246-257．

[5] 鄭筱萸．中藥新藥臨床研究指導原則(試行)[M]．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：345-347．

[6] 張貴軍，關心，張振東．丹參川芎嗪注射液治療缺血性腦卒中的療效觀察[J]．中國地方病防治雜志，2017，32(6)：692．

[7] TAN F，F(xiàn)U W，CHENG N，et al．Ligustrazine reduces blood-brain barrier permeability in a rat model of focal cerebral ischemia and reperfusion[J]．Exp Ther Med，2015，9(5)：1 757-1 762．

[8] SHAO H，ZHAO L，CHEN F，et al．Efficacy of Ligustrazine injection as adjunctive therapy for angina pectoris：a systematic review and meta-analysis[J]．Med Sci Monit，2015，21(11)：3 704-3 715．

[9] 趙躍東．黃芪注射液的化學成分及其對腦梗死的系統(tǒng)評價分析[D]．北京中醫(yī)藥大學，2016．

[10] 黎均銘．桃仁紅花煎治療缺血性心臟病56例臨床觀察[J]．實用中醫(yī)內科雜志，2016，30(5)：36-37．

[11] 徐網(wǎng)蘭，姚小英，皮白雉，等．通竅醒腦湯佐治老年人重度顱腦損傷瘀阻清竅證的療效觀察[J]．中國基層醫(yī)藥，2016，23(9)：1 321-1 324．

[12] PRABHAKARAN S，RUFF I，BERNSTEIN R A．Acute stroke intervention：a systematic review[J]．JAMA，2015，313(14)：1 451-1 462．

[13] NAESS H，KURTZ M，THOMASSEN L，et al．Serial NIHSS scores in patients with acute cerebral infarction[J]．Acta Neurol Scand，2016，133(6)：415-420．

[14] 胡媛琴．急性缺血性腦卒中患者血清鈣調蛋白水平與腦梗死面積、NIHSS評分的關系[J]．血栓與止血學，2016，22(1)：24-26．

[15] KIM T H，MEHTA S L，KAIMAL B，et al．Poststroke Induction ofα-synuclein mediates ischemic brain damage[J]．J Neurosci，2016，36(26)：7 055-7 065．

[16] MCCULLOUGH L D，TARABISHY S，LIU L，et al．Inhibition of calcium/calmodulin dependent protein kinase kinase β and calcium/calmodulin dependent protein kinase IV is detrimental in cerebral ischemia[J]．Stroke，2013，44(9)：2 559-2 566．